纤维素衍生物的不同特点探究

1. 纤维素酯类

（1）醋酸纤维素。

（i）概述。醋酸纤维素（Cellulose Acetate，CA）是白色或类白色，可自由流动的粒状或片状物，无臭无味或微有酸臭味。醋酸纤维素是部分乙酰化的纤维素，含乙酰基质量分数为29.0％～44.8％，即每个结构单元约有1.5～3.0个羟基被乙酰化，结构式如图4.1.3所示。醋酸纤维素含有的游离醋酸不得超过0.1％。

醋酸纤维素以纯化的纤维素为原料，以硫酸为催化剂，加过量醋酐，使其全部酯化成三醋酸纤维素（见式4.1.1），然后水解降低乙酰基含量，使所需酯化度的醋酸纤维素从溶液中沉淀出来，经洗涤、干燥，得到固态产品。

图4.1.3 醋酸纤维素结构通式

（ii）基本性质。醋酸纤维素粉末松密度一般为0.4g/cm3，玻璃化转变温度为170～190℃，在230～300℃范围内熔化。纤维素经醋酸酯化后，分子结构中引入乙酰基，只保留少量羟基，结构规整性的降低使其性质也发生变化：耐热性提高，不易燃烧，吸湿性降低，绝缘性提高。由于取代基含量的不同，其在有机溶剂中的溶解度差异很大，不同乙酰化的醋酸纤维酯在常用有机溶剂中的溶解度见表4.1.5。

醋酸纤维素和二醋酸纤维素比三醋酸纤维素更易溶于有机溶剂，在制剂操作中经常要用到共溶剂，因此，溶剂的快速蒸发十分重要。醋酸纤维素与强酸或碱性物质有配伍禁忌；与二乙基钛酸酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯和枸橼酸三乙酯等增塑剂有相容性。

表4.1.5 醋酸纤维素在有机溶剂中的溶解性

（iii）应用举例。醋酸纤维素用作片剂的半透膜包衣，可控制、延缓药物的释放，特别是渗透泵型片剂和植入剂；醋酸纤维素膜也可实现缓释目的。醋酸纤维素和其他纤维素酯也被用来制备具有控释特性的载药微球。三醋酸纤维素具有生物相容性，用作肾渗析膜直接与血液接触，在生物pH范围内稳定，安全无生物活性，可与绝大多数医用辅料配伍，并能用辐射线或环氧乙烷灭菌；且对皮肤无致敏性，已用作透皮吸收制剂的载体。

（2）纤维醋法酯。

（i）概述。纤维醋法酯（Cellulose Acetate Phthalate，CAP）又称醋酸纤维素酞酸酯，为白色或类白色流动性好的粉末、颗粒或片状物质，具有吸湿性，无臭无味或微有酸臭味。纤维醋法酯是部分乙酰酰化的纤维素酞酸酯，含乙酰基17.0％～26.0％，含酞酰基30.0％～36.0％，含游离的酞酸不得超过0.6％。纤维醋法酯广泛应用于口服制剂中，一般认为无毒，无不良反应。

（ii）基本性质。纤维醋法酯的松密度为0.260g/cm3，轻敲密度为0.266g/cm3，熔点为192℃，玻璃化转变温度为160～170℃，含水质量分数为2.2％。纤维醋法酯可溶于丙酮与丁酮及醚醇混合液，几乎不溶于水、乙醇、氯代烷和烷烃，不溶于酸性水溶液，故不被胃液破坏，但在pH为6.0以上的缓冲液中可溶。丙酮，二酮醇，醋酸乙氧基乙酯，单乙酸乙二醇酯酯，乳酸乙酯，乙酸甲氧乙基酯，乙酸甲酯，甲基乙基酮，丙酮：乙醇（1∶1），丙酮：水（97∶3），苯：甲醇（1∶1），乙酸乙酯：乙醇（1∶1），二氯乙烷：乙醇（3∶1）等溶剂和混合溶剂都可溶解纤维醋法酯，但溶解度都在10％（质量分数）以下。纤维醋法酯在含水质量分数为0.4％的丙酮溶液中，质量分数为15％时的黏度为50～90mPa·s。纤维醋法酯与硫酸亚铁、硝酸盐、枸橼酸钠、硫酸铝、氯化钙、硝酸钡、碱式盐乙酸铅以及强酸、强碱和强氧化剂有配伍禁忌。

（iii）应用举例。纤维醋法酯作为肠溶包衣材料，一般需要加入酞酸二乙酯作为增塑剂。与有机溶剂溶液相比，纤维醋法酯的水分散体具有以下优点：粒度在0.2μm左右的水分散体可避免有毒蒸气对工作人员的伤害；水分散体的合成过程无单体、抑制剂、引发剂或催化剂残留；包衣材料溶液的黏度比同浓度的有机溶液低得多，喷雾包衣在片面上分布快而均匀；包衣的片剂能更好地抗胃酸，阻止其被小肠上端吸收；包衣的片剂美观，特别是带有标识的片剂。纤维醋法酯的使用量为片心质量的0.5％～0.9％。纤维醋法 口服安全，毒性酯低。长期与其接触的工作人员未见皮肤反应，但纤维醋法酯对耳、黏膜和呼吸道有刺激性。

2. 纤维素醚类

（1）羧甲基纤维素钠。

（i）概述。羧甲基纤维素钠（Carboxyl Methyl Cellulose Sodium，CMC-Na）又称纤维素胶。羧甲基纤维素钠是纤维素的聚羧甲基醚钠盐，分子量为7.0×104～9.0×104，为白色或接近白色粉末。羧甲基纤维素钠广泛用于口服和局部药物制剂。将木材浆及棉花纤维浸泡在氢氧化钠的溶液中制碱纤维素，碱纤维素与一氯醋酸钠反应制得的羧甲基纤维素钠醚化反应的副产物为氯化钠和乙醇酸钠（见式4.1.2）。

（ii）基本性质。羧甲基纤维素钠的松密度为0.52g/cm3，轻敲密度0.78g/cm3，解离常数（pKa）为4.30，在227～252℃变棕色及焦化。羧甲基纤维素钠有潮解性，当相对湿度为80％时，可吸附50％以上的水分。羧甲基纤维素钠几乎不溶于丙酮、乙醇、乙醚和甲苯。在水中易分散，形成透明、胶状溶液。羧甲基纤维素钠的重要性质如黏度、溶解度和分散度等，都与分子量（或聚合度）、取代度和溶解介质的pH密切相关。pH小于2时溶液产生沉淀，大于10时溶液黏度迅速下降。使用时，稀溶液的酸碱性对羧甲基纤维素钠的组成也有影响，pH为7时，有90％呈钠盐；pH为5时，则只有约10％呈钠盐；pH为6～8时，其黏度趋于最大；其等电点为8.25时。由于纤维素具有大量羟基，链间存在大量的氢键而不溶于水；在部分羟基醚化后，降低了链间引力，打乱了晶态的有序结构，从而产生水溶性，并在水溶液中呈现不同的黏度。不同规格的羧甲基纤维素钠具有不同的黏度（见表4.1.6）。溶液的黏度随浓度的增大而增大；高温持续加热，会使黏度下降；γ射线辐射灭菌也会导致溶液黏度降低。黏度下降的程度取决于分子量和取代度，分子量越大，黏度下降就越大。

表4.1.6 羧甲基纤维素钠水溶液黏度（25℃使用Brookfield LVT黏度计测定）

注：Brookfield LVT黏度计有四种规格转子，#1转子测量范围为（1.5～2）×104mPa·s；#2转子测量范围为（5～10）×104mPa·s；#3转子测量范围为（2～4）×105mPa·s；#4转子测量范围为1×103～2×106mPa·s。

羧甲基纤维素钠与强酸溶液、可溶性铁盐以及铝、汞和锌等金属有配伍禁忌。与95％的乙醇混合时，会产生沉淀；与明胶及果胶可形成共凝聚物，也可与胶原形成复合物，沉淀某些带正电的蛋白质。羧甲基纤维素钠水溶液需加入抑菌剂才能长期保存。

（iii）应用举例。羧甲基纤维素钠因其增黏特性而广泛用于口服和局部使用的药物制剂中，见表4.1.7。

表4.1.7 羧甲基纤维素钠的应用

羧甲基纤维素钠作为增黏剂用于滴眼液中，使难溶解的固态药物以微粒状态分散于分散介质中形成液体制剂。羧甲基纤维素钠作为助悬剂，在配液前需精制。以醋酸可的松滴眼液为例，其处方工艺如下：

【处方】醋酸可的松（微晶）（主药）　5.0g

吐温80（表面活性剂）　0.8g

硝酸苯汞（抑制剂）　0.02g

硼酸（渗透压调节剂）　20.0g

羧甲基纤维素钠（增黏剂）　2.0g

蒸馏水加至　1 000m L

【制备方法】 取硝酸苯汞溶于处方量50％的蒸馏水中，加热至40～50℃后，加入醋酸、吐温80使其溶解，3号垂熔滤器过滤待用；另将羧甲基纤维素钠溶于处方量30％的蒸馏水中，用垫有200目尼龙筛的布氏漏斗过滤，加热至80～90℃，加醋酸可的松微晶搅拌，保温30分钟，冷却至40～50℃，再与硝酸苯汞溶液合并，加蒸馏水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装，封口，100℃流通蒸汽灭菌30分钟。(www.xing528.com)

（2）甲基纤维素。

（i）概述。甲基纤维素（Methyl Cellulose，MC）是无臭无味、白色或黄白色的颗粒或粉末。甲基纤维素广泛应用于口服和局部使用的制剂及化妆品和食品中，通常认为无毒、无致敏性、无刺激性。甲基纤维素是纤维素的甲基醚，含甲氧基27.5％～31.5％（质量分数），取代度为1.5～2.2；不同级别的甲基纤维素具有不同的聚合度n，n的范围为50～1 500；分子量为1.0×104～2.2×105。甲基纤维素是以碱纤维素为原料，与氯甲烷发生醚化反应而得的（见式4.1.3），反应产物经分离、洗涤、烘干和粉碎，最终得粉状产品。

（ii）基本性质。甲基纤维素的松密度为0.276g/cm3，轻敲密度为0.464g/cm3，真密度为1.341g/cm3，190～200℃开始变为褐色，到达熔点280～300℃时焦化。甲基纤维素的亲水性良好，在冷水中膨胀生成澄明、乳白色的黏稠胶体溶液，其1％溶液的pH为5.5～8.0，不溶于热水、饱和盐溶液、醇、醚、丙酮、甲苯和氯仿，溶于冰醋酸或等体积混合的醇和氯仿中。甲基纤维素溶液在室温下且当pH为3～11时稳定；当pH＜3时发生水解，溶液黏度降低。电解质可使甲基纤维素溶液的胶化温度降低；乙醇或聚乙二醇可使胶化温度上升；蔗糖和电解质加至一定浓度时，溶液析出沉淀。微生物能够破坏甲基纤维素溶液而使其腐败，储存时需添加防腐剂。热压灭菌会使甲基纤维素溶液的黏度下降。甲基纤维素与酚、鞣酸、氯甲酚、氯化汞、硝酸银、西吡氯铵、间苯二酚、羟苯甲酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、对羟苯甲酸、氨吖啶盐酸盐、对氨基苯甲酸均有配伍禁忌。甲基纤维素粉末略有吸湿性，保存时应密封于容器中，储藏在阴凉、干燥处。

甲基纤维素是一种无热量的物质，口服不能被消化吸收。口服大量甲基纤维素具有一定的通便作用，中、高黏度甲基纤维素可用作通便剂。过量摄入甲基纤维素可能会引起暂时性的肠胃气胀；口服时若液体量不足，可能导致食道阻塞。大量摄取甲基纤维素可能对一些矿物质的吸收造成干扰。

（iii）应用举例。甲基纤维素广泛应用于口服制剂和局部用制剂中，见表4.1.8。

表4.1.8 甲基纤维素的应用

20年来，甲基纤维素已经广泛应用于眼球前段各类内眼手术，以提高手术质量，减少术中和术后并发症，对术后眼压影响小且不会持久。常用浓度为20％，可反复高压消毒，无毒，无害，无抗原，易于稀释，理化性质稳定，有足够的黏滞性，且具有等渗性和亲水性，充分利用其润滑、分离、挤压组织和止血作用达到充填前房、止血、排血、保护眼内组织的功能，以利于伤眼尽快修复。在角巩膜穿通伤修补术中，甲基纤维素得到了广泛应用，主要作用有：

（a）填充推压作用。在眼前部穿通伤中致伤物大多会损伤色素膜，伤口中嵌有眼内组织，导致前房消失、晶体前移、瞳孔变形。自伤口向前房内注入甲基纤维素，用黏弹剂暂时堵塞伤口可推挤色素膜或眼内组织离开伤口而复位，又可将虹膜、角膜、晶体分离，促使前房形成。

（b）保护作用。可保护角膜内皮及其他组织，减少损伤。术中前房内注入甲基纤维素后，使角膜内皮及眼内组织表面形成一层黏弹剂，降低器械对前房的损伤。

（c）止血作用。注入前房内的甲基纤维素对出血点有压迫作用，使出血局限在某一小范围内；对原存于前房内的积血块也可通过注入甲基纤维素让其排出。

（d）对眼压的应急调节作用。眼球穿通伤的眼压大多数过低，在缝合过程中有时会出现眼球塌陷现象，手术缝合开始时，不仅会造成眼内出血，还会造成视网膜黄斑区水肿等多种病理变化。眼内注入甲基纤维素可缓解眼压过低，使变形的眼球恢复，术后少量甲基纤维素留在眼内可逐渐自行排出。

（e）手术操作。应用甲基纤维素后可以使手术部位的组织层次分明，伤口中不夹杂眼内组织；缝针不至于夹带色素膜，操作方便，缝合的伤口绝对严密。

（3）乙基纤维素。

（i）概述。乙基纤维素（Ethyl Cellulose，EC）是白色或淡褐色、无味的粉末，流动性好。乙基纤维素是纤维素的乙基醚，取代度为2.25～2.60，相当于乙氧基含量44％～50％（质量分数）。乙基纤维素无毒、无致敏性、无刺激性，广泛应用于口服和外用制剂中。乙基纤维素的制备过程是：纯化的纤维素（来源于化学等级的棉絮和木浆）在高温下以高浓度的氢氧化钠浸渍、膨化、压榨后，置高压反应釜内，在苯中与氯乙烷反应后，得到粗乙基纤维素，再将粗乙基纤维素置于结晶罐中，加水并将苯蒸除，析出乙基纤维素晶体（见式4.1.4），洗去多余的氢氧化钠及副产物，过滤、脱水、烘干即得，其醚化度可通过调整氯乙醚的量来控制。

（ii）基本性质。乙基纤维素松密度为0.4g/cm3，玻璃化温度为129～133℃，密度为1.12 1.15g/cm3。乙基纤维素基本不吸湿；易溶于氯仿和甲苯，不溶于甘油、丙二醇和水，遇乙醇析出白色晶体。乙基纤维素的乙氧基含量低于46.5％（质量分数）时，易溶于氯仿、乙酸甲酯、四氢呋喃和芳烃与乙醇（95％）的混合物；当乙氧基含量高于46.5％（质量分数）时，易溶于氯仿、乙醇（95％）、乙酸乙酯、甲醇和甲苯，故其黏度的测定应在25℃下5％有机溶剂（如甲苯8％-乙醇20％混合液）的溶液中进行。

乙基纤维素性质稳定，耐碱（稀碱或浓碱），耐盐，对酸比纤维素酯更为敏感。乙基纤维素经日光或紫外线照射后易氧化降解，可加入抗氧剂或在230～340nm吸光的化学物质来防止氧化。乙基纤维素应保存在低于32℃的干燥绝热处，严禁与过氧化物及氧化剂共同放置，禁止与石蜡、微晶石蜡合用。乙基纤维素广泛用于口服和外用制剂中，在食品中也有应用。口服的乙基纤维素不能代谢，因此不产生热量。注射剂中使用乙基纤维素可能对肾有毒。

（iii）应用举例。乙基纤维素适用于对水敏感的药物骨架、薄膜材料，制粒时可将其溶于乙醇；也可利用其热塑性，以挤出法或大片法制粒，调节乙基纤维素或水溶性黏合剂的用量，可调节药物的释放速度。乙基纤维素具有良好的成膜性，用作普通片剂包衣或制粒的浓度为1％～3％，缓释片包衣的常用浓度为3％～10％，由于其疏水而常与水溶性聚合物（如甲基纤维素、羟丙甲纤维素等）以不同比例共用，可控制药物在衣膜层的扩散速度。

3. 纤维素醚酯类

（1）羟丙甲纤维素酞酸酯。

（i）概述。羟丙甲纤维素酞酸酯（Hypromellose Phthalate，HPMCP）是白色或类白色的薄片状或颗粒状粉末，流动性好，无味或微臭，无毒，无刺激性。羟丙甲纤维素酞酸酯可作为口服制剂的肠溶包衣材料。羟丙甲纤维素酞酸酯是将纤维素分子上的羟基部分甲醚化、2-羟丙醚化或邻苯二甲酰酯化的产物。不同规格的羟丙甲纤维素酞酸酯含有的甲氧基、羟丙氧基和羟苯甲酰基的质量分数不同（见表4.1.9）。其型号命名是在HPMCP后附上6位数字，表示不同取代基的质量分数范围的中值：前两位数字表示甲氧基，中间两位数字表示羟丙基，后两位数字表示酰酞基。市售羟丙甲纤维素酞酸酯的分子量为2.0×104～2.0×105。

表4.1.9 USP收载的两种型号HPMCP的取代基的质量分数

（ii）基本性质。羟丙甲纤维素酞酸酯有吸湿性，在室温、潮湿的环境下可以吸收2％～5％的水分。羟丙甲纤维素酞酸酯的熔点为150℃，其产品HP-50玻璃化转温度为137℃， HP-55的玻璃化转温度为133℃。羟丙甲纤维素酞酸酯不溶于水、酸性溶液和己烷，易溶于丙酮/甲醇（体积比为1∶1）、丙酮/乙醇（体积比为1∶1）和甲醇/二氯甲烷混合液（体积比为1∶1），能溶于pH为5.0～5.8以上的缓冲溶液，与强氧化剂有配伍禁忌。羟丙甲纤维素酞酸酯的理化性质比醋酸纤维素酞酯更加稳定，在温度为40℃、相对湿度为75％时，2～3个月内稳定；在温度为25℃、相对湿度为70％时，暴露在紫外光下，3个月内稳定；在温度为60℃、相对湿度为100％时放置10天，8％～9％的羟基苯甲酰基团水解。羟丙甲纤维素酞酸酯在室温条件下储藏不易受微生物的侵袭。羟丙甲纤维素酞酸酯常用作片剂和颗粒剂的肠溶包衣材料。

（iii）应用举例。分别以HP50和HP55两种型号的羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）为载体制备环孢素A（Cy A）纳米粒：按处方量称取泊洛沙姆188溶于蒸馏水，形成水相；称取Cy A和HP50（或HP55）共溶于丙酮-水（体积比为95∶5），形成有机相；在搅拌下将有机相迅速注入水相中，丙酮浓缩至适宜的体积，即得CyA的纳米粒，粒径和包封率测定结果见表4.1.10。

表4.1.10 CyA羟丙甲纤维素酞酸t酯a纳米粒的粒径和包封率

（2）醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

（i）概述。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（Hydroxypropyl Methyl Cellulose Acetate Succinate，HPMCAS）是羟丙甲纤维素（HPMC）的醋酸和琥珀酸混合酯酯，以HPMC为原料，与醋酐、无水琥珀酸酯化而得。日本信越化学公司研发的HPMCAS，商品名为Aqoat，平均分子量为2.5×104～7.4×104，主要型号见表4.1.11。

表4.1.11 不同型号的HPMCAS各取代基的质量分数

（ii）基本性质。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯为白色或黄白色粉末，无味或略有酸臭味，平均粒径在10μm以下，其标准型号平均粒径约5μm，标示黏度为3～5mPa·s。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯易溶于丙酮和二氯甲烷/乙醇混合液，溶于氢氧化钠、碳酸钠溶液，不溶于水、乙醇和乙醚。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯在pH为5.5～7.1缓冲液中，溶解时间在30min以内。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯有吸湿性，在温度为25℃相对湿度为82％时，平衡吸湿量在10％以下。抗拉强度为450～520kg/cm2，伸长率为5％～10％。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的稳定性比CAP和HPMCP更好，在45℃下放置3个月，取代基含量无变化；在温度为40℃、相对湿度为75％时放置3个月，乙酰基和琥珀基含量略有下降，故宜防潮储藏。