聚乳酸的制备方法优化方案

聚乳酸的合成与利用过程是自然界碳循环的重要组成部分，如图1-3所示。聚乳酸可以通过以下方法进行制备：缩聚法、扩链法以及丙交酯的开环聚合法。通常来说，高相对分子质量聚乳酸基聚合物商业产品主要是采用丙交酯开环聚合法生产。

图1-3　聚乳酸类高分子合成降解过程[26]

由于直接缩聚法只能得到低聚物（数均分子量低于5000，相对分子质量分布约为2.0），不适合作为强度要求高的材料。但是随着聚乳酸在生物医用高分子材料上的广泛应用，要求在体内迅速降解的药物缓释载体方面需要低相对分子质量聚乳酸，对直接聚合法合成制备聚乳酸的研究在国内外诸多文献中有广泛的研究及报道[27-29]。

图1-4所示为聚乳酸的合成过程。

图1-4　聚乳酸的合成过程

（一）缩聚法

1.直接缩聚法

聚乳酸的直接缩聚法就是利用乳酸（LA）直接脱水缩合反应合成聚乳酸（PLA），反应过程如图1-5所示。直接缩聚法最主要的特点是合成的聚乳酸（PLA）中不含催化剂，但该过程反应条件相对苛刻。

图1-5　直接缩聚法合成聚乳酸[30]

乳酸的直接缩聚属于本体聚合，聚合的同时蒸馏除去副产物缩聚水。根据反应需要，也可添加合适的催化剂。随着反应的进行，真空度和聚合温度逐步提高。由于很难将水分子从高黏性的反应混合物中完全除去，此方法只能获得相对分子质量较低的聚合物，通常最高只能达几万。直接缩聚法的这一缺点限制了它的应用。此外，聚合过程中有规立构聚合的不可控性导致聚合物的机械性能较差。因此，通常只有在需要获得较低相对分子质量聚乳酸的情况下才使用直接缩聚法[1]。

另外，在聚乳酸基共聚物方面，直接缩聚法与间接法有很大区别，例如，由直接缩聚法合成得到的共聚物是由一个乳酸和一个乙醇酸随机排列，然而间接法聚合而成的共聚物则是由两个乳酸及两个乙醇酸排列而成的聚合物链。也就是说，直接缩聚法可以制备得到不同结构和特性的共聚物，因此研究各种反应条件和催化体系对直接缩聚法制备聚乳酸的影响具有十分重要的意义[31]。

乳酸直接缩聚制备聚乳酸工艺可以分为以下三个基本阶段[1]：脱除乳酸原料中的自由水，低相对分子质量聚乳酸的缩聚和高相对分子质量聚乳酸的熔融缩聚。

直接缩聚法主要有溶液缩聚法和熔融缩聚（本体聚合）法。

总体而言，溶液聚合易于获得相对分子质量过万的聚乳酸，而且对单体的要求不高，有利于用外消旋乳酸为原料进行合成。但是，其对脱水的要求高，操作复杂。同时，由于一般要用有机溶剂共沸脱水，也使成本增加。而且某些高沸点的溶剂在聚乳酸的提纯时难以除尽，影响产品纯度。基于以上原因，人们逐渐更多关注不使用溶剂的乳酸直接缩聚法[26]。

乳酸的熔融聚合也可以获得相对分子质量过万的聚乳酸，且操作简单。但对乳酸单体的纯度要求高。目前，乳酸熔融聚合方面国内的研究报道还不多，要赶超国外技术水平还有相当长的路程。目前，国产的L-乳酸质量难以保证，这一重要原料的质量问题制约着该领域的发展[26]。

2.固态缩聚

直接缩聚法制备的聚乳酸通常有相对分子质量低和产率低的缺点。通过连续熔融/固态缩聚可以提高聚乳酸的相对分子质量[32]。

在连续熔融/固态缩聚中，除了具有直接缩聚过程的三个阶段以外，还要经历第四阶段。在第四阶段，熔融缩聚的聚乳酸被冷却到熔点以下，通常形成凝固的颗粒。固体颗粒再进行重结晶，此时可以观察到结晶相与无定形相两相。活性末端官能团与催化剂集中在被晶体包围的无定形相中，所以虽然缩聚过程是在低温（低于聚合物的熔点）的固态进行，缩聚速率却可以得到极大的提高。金属催化剂既可以在无定形态相中催化固态缩聚，也可以催化熔融缩聚。此类催化剂可以是金属，也可以是锡、钛、锌的金属盐[1]。

3.脱水技术

共沸脱水具有和直接熔融缩聚相同的基本步骤，只是没有最后高黏性的熔融缩聚，因为此时的缩聚反应是在溶液中进行的。这种方法易于除去反应体系中生成的水，因而制备的聚乳酸也具有更高的相对分子质量。

在聚乳酸直接聚合法中，脱水技术是提高相对分子质量的关键步骤。因此，虽然有一些耐水催化剂可以提高聚乳酸（PLA）的相对分子质量[33]，但是仍然需要一些脱水技术辅助合成聚乳酸。其中常见的方法是在锡盐类催化剂[34]的作用下，使用有机溶剂（如二苯醚、二甲苯、均三甲苯、十氢化萘等）[35]共沸技术和干燥剂（如分子筛）[36]。

实验表明，逐步减压缩聚对于LA直接聚合的脱水至关重要，可以获得重均分子量达到12万的左旋聚乳酸（PLLA）[35]。其实，在直接缩聚法制备聚乳酸的后期，也就是我们通常所说的固相聚合中，也曾出现过利用各种干燥剂（例如氧化钙、硫酸镁和硅胶等）来达到打破密闭体系中脱水平衡的目的，进而合成相对分子质量为2.3万～19.2万的聚乳酸的报道[37]。

乳酸的共沸脱水缩聚法似乎可以通过提高成本来实现高分子量聚乳酸的制备，然而溶剂（如聚苯醚）的使用导致生产工艺与控制设备更加复杂，并且从粗产物中除去溶剂也并非易事，因此共沸脱水缩聚这一方法并非理想的选择[1]。

（二）扩链法

提高相对分子质量的重要方法之一是采用快捷、有效的扩链反应，在高分子合成中，通常是指使用加入扩链剂等手段，在短期内通过两个聚合物的基团（通常在末端）相连接而增加聚合物相对分子质量的反应。由于缩聚反应一般在反应后期小分子（如水）脱除困难，聚合物不易达到所需要的相对分子质量，此时扩链反应尤为重要。这种重要性在聚乳酸类生物降解材料的合成中尤其明显，并且已经使聚乳酸衍生物的直接法合成有了较大的进展[38]。同时，无论是直接法还是丙交酯开环法合成聚乳酸及其衍生物，利用扩链反应进行改性，还可得到生物降解型聚氨酯[39]。因此，聚乳酸类生物降解材料的扩链法合成具有重要的意义。

1.二异氰酸酯扩链法

二异氰酸酯扩链法是制备脂肪族聚酯最常用的方法。大量的二异氰酸酯作为连接分子被用于制备脂肪族聚（酯—氨酯）。

一般用含有两个羟基以上的化合物使丙交酯开环，合成羟基封端的聚丙交酯预聚体（聚丙交酯醇）后，再使用不同的二异氰酸酯类扩链剂进行扩链，合成制备得到所需的医用生物降解材料。其中，较为常用的二异氰酸酯有二苯基甲烷二异氰酸酯（MDI）、4，4′-二环己基甲烷异氰酸酯（DES）、2，4-甲苯二异氰酸酯（TDI）、异佛尔酮二异氰酸酯（IPDI）、六亚甲基二异氰酸酯（HDI）和赖氨酸二异氰酸酯（LDI）等，其结构如图1-6所示。

图1-6　常用二异氰酸类扩链剂结构[39]

上述二异氰酸酯的扩链产物虽然力学性能、降解性能等符合医用材料的要求，但是在生理安全方面考虑不足，因为聚乳酸衍生物中的二异氰酸酯扩链部分降解时最终产物是二异氰酸酯对应的二胺，故而或多或少都具有生物毒性，如用 MDI时生成的4，4′-亚甲基二苯胺在人体内能导致肝炎，严重威胁人体健康[40]。目前，人们使用的二异氰酸酯中，仅LDI可以被认为是“绿色试剂”，因为LDI的扩链部分最终得到的降解产物是乙醇、赖氨酸等，是无毒且生物相容的[40]。

3.双偶合过程[1]

4.其他扩链法(www.xing528.com)

除二异氰酸酯可以对羟基封端的聚合物扩链外，二酰卤也可以扩链。有文献研究了酰卤扩链的聚乳酸衍生物[42，43]，使用二醇，如聚乙二醇或双羟基封端的聚己内酯D的二氯甲酸酯，与乙醇酸和乳酸共聚的PL—GA低聚物反应，可以得到高相对分子质量的多嵌段共聚物，通过改变起始二醇的种类和长度以及PLGA中的单体比，可以合成具有不同亲水性的产物，有利于适应生物医学领域产品设计的特别需要。

环状含氧化合物也可使聚丙交酯扩链。有文献报道称，双环氧树脂可以用于聚乳酸的扩链。环氧基团可以与羟基、羧基官能团反应，其中后一反应具有更高的反应速率。虽然环氧官能团开环后生成了羟基，但这一类羟基并不与残留的环氧基团进一步反应[1]。

还有文献报道[44]，为了寻找骨科固定材料，使用四官能团的二环二碳酸酯spiro-bis-DMC（其结构如图1-7所示）与聚L-丙交酯进行开环聚合，合成了均匀的生物降解PLLA聚酯网状材料，可作为生物医学领域的植入材料。由于spiro-bis-DMC合成的网状材料与线型PLLA相比，具有高拉伸强度和冲击强度以及较低的结晶度，因此由半结晶的和无定形的聚丙交酯网状物可方便地获得纤维，其强度超过了类似的线型聚合物的熔融纺丝法制得的纤维[45]。值得指出的是，spiro-bis-DMC也是一种绿色试剂，其聚合后高分子的水解降解产物为二氧化碳、季戊四醇，都是水溶性的和无毒的，不足的是spiro-bis-DMC的合成比较难。

图1-7　Spiro-bis-DMC[38]

（三）开环聚合法

虽然乳酸的直接缩聚法是制备聚乳酸最廉价的方式，但在商业上通常利用丙交酯的开环聚合来制备聚乳酸。早在1932年，人们就开始研究丙交酯的开环聚合过程，但在1954年杜邦公司发明丙交酯的提纯技术以前，人们所制备的都还只是低相对分子质量的聚合物产品。在过去的数十年，众多科研工作者探索了丙交酯的开环聚合方法并且申请了大量的专利。开环聚合制备聚乳酸通常包括三个阶段：缩聚、丙交酯的生产以及开环聚合。这三个化学反应过程很久以前就被人们所理解。Carothers等[9]第一次观察到端羟基酸的环状二聚体的形成过程，而乳酸自缩合能力的发现则要更早[46]。

目前，合成手性或非手性的高相对分子质量聚乳酸以及聚乳酸的共聚物基本上都采用高纯度的丙交酯在熔点以上开环聚合。其具体过程为乳酸脱水先制得中间体丙交酯（Lactide），即3，6-二甲基-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二酮，丙交酯再在一定的催化体系开环聚合制得聚乳酸（PLA），该合成过程如图1-8所示。

图1-8　丙交酯开环聚合制备聚乳酸过程[31]

1.“中间体”丙交酯的制备

乳酸缩聚物的可逆丙交酯形成过程是由Carothers率先发现的，他还进一步发现通过控制温度和压力可以推动平衡向丙交酯产物的方向进行，这一发现后来被用于生产丙交酯。但是其他化合物（乳酸、水、较高的低聚物等）的存在使得必须先对丙交酯粗产物进行提纯才可将其用于开环聚合。

丙交酯的制备，实验室长期以来采用的是减压法，先将含量为85%～90%的乳酸在150℃下脱水6h，生成乳酸低聚物（Oligomer），除去约90%的自由水和生成水。然后加入催化剂，低聚物分解生成丙交酯，在220℃以上真空将其抽出。丙交酯蒸出过程中温度较高，反应后期存在氧化和变色严重的现象。由于丙交酯的收率低，目前还没有完全实现工业的规模化生产，造成高相对分子质量聚乳酸成本高，故暂不能比较经济地用于生物可降解材料[31]。

国内外对丙交酯制备工艺的改进，主要有常压气流法和减压气流法。常压气流法具有技术难度低、反应易控制的优势。它利用对反应物为惰性的气体流，如CO2和N2等，来降低丙交酯在蒸气中的分压，使解聚反应向右进行，并将丙交酯从反应区带走。减压气流法，即在减压的同时向反应容器通入流动的汽化溶剂如甲苯和N2等，将生成的丙交酯蒸气带走，减少其在高温反应容器里的停滞时间，避免被氧化的可能[31]。

2.丙交酯开环聚合

L-丙交酯的开环聚合是制备高相对分子质量聚乳酸的最佳方法，因为它具有化学精确控制的可能性，这让人们可以通过更加可控的方式改变最终聚合物的性质。开环聚合的这一特征使其适合于大规模生产。丙交酯的聚合方法包括熔融聚合、本体聚合、溶液聚合以及悬浮聚合，这些方法都各有其优缺点，但熔融聚合是最简单、重复性最好的方法。

现阶段，高相对分子质量的聚乳酸（PLA）主要通过高纯丙交酯在一定催化体系的催化下开环聚合制得，这些体系大体分为三类：第一类是正离子催化体系，包括质子酸型（如对甲基苯磺酸、FSO3H）和卤化物型（如Zn-Cl2、SnCl2）。第二类是负离子催化体系，具有代表性的是碱金属的有机物，如环戊二烯钠。使用正离子催化剂，反应温度高，只能进行本体聚合，由于反应涉及烷氧键的断裂，链增长在手性碳原子上，不能得到手性聚合物，并且不能用来引发制备共聚物，如PLGA。而使用负离子催化普遍存在副反应，也不利于制备高相对分子质量的聚乳酸。目前应用最广泛的还是第三类，即配位催化体系。这类催化剂种类多，效率高，是高相对分子质量聚乳酸及其共聚物制备的主要催化体系[31]。

大量的催化剂被应用于丙交酯的开环聚合，其中研究最多的是锡和铝的羧酸盐、酚盐，辛酸亚锡的研究最为普遍。Stridsberg等[47]综述了关于锡催化和铝催化开环聚合，并且介绍了相关的动力学研究。但是基于锡化合物的高效催化剂具有毒性，因此研究人员又开发了基于钙、铁、镁、锌的低毒高效催化剂用于丙交酯和内酯的聚合，但这些催化剂可能会造成聚乳酸的消旋，尤其是在高温聚合条件下。

研究人员还开发了用于丙交酯的立构选择性开环聚合的催化剂。利用包含大量配合基的手性铝催化剂，可以从内消旋丙交酯（生成间同立构聚乳酸）或外消旋丙交酯（生成立构嵌段聚乳酸）制备半结晶的聚乳酸。退火后可获得熔点为152℃的间同立构聚乳酸，而外消旋聚乳酸的熔点为191℃，后者具有高熔点的原因是合成的立构嵌段聚乳酸形成了立构复合物。文献还报道了铝催化剂的立构选择性聚合[48]及其他金属混合物催化剂的例子[49]与大部分研究都是在溶液中进行聚合的，所以催化剂在熔融聚合中的选择性仍不明朗。最近关于开环聚合的非金属催化剂也有报道[50]，如有机催化与酶催化两种方法。

开环聚合制备的聚乳酸的后处理与其加工过程和可加工性密切相关。与通用塑料相比，聚乳酸由于具有较高的吸湿性，更容易水解，熔体稳定性有限，所以聚乳酸更需要后加工处理。聚乳酸的后处理可以分为两类：一是在熔融状态进行的后加工，二是后续的独立加工过程。在熔融状态进行的加工过程主要是为了提高熔体稳定性和可加工性。催化剂失活是应用于聚乳酸的一个重要技术，常用的失活剂包括含磷化合物、抗氧化剂、丙烯酸类衍生物以及有机过氧化物。催化剂失活通常与除去剩余的丙交酯（脱挥）同时进行：在低压高温条件下蒸馏除去低相对分子质量组分。增加惰性气流，可以更好地除去未反应的丙交酯。丙交酯的回收可以与聚乳酸的制备过程相结合，这样可以提高生产线的效率。除去聚乳酸中丙交酯组分的方法是在聚乳酸的熔点下进行残留丙交酯的固相聚合，这样可以在减少残留丙交酯组分的同时增加聚合物的相对分子质量。

聚乳酸合成方法未来发展的方向应该是开发高效催化剂，能快速促进脱水，加快反应达到平衡，降低反应的活化能。另外，还可采用合适的单体（如光气）使乳酸低聚物进行缩合，以提高其相对分子质量[31]。