精准医疗：从医学理念到国家战略

究其本质，精准医疗其实就是个体化医疗，而个体化医疗则是20世纪70年代就已提出的医学理念。受医学及相关学科发展水平的限制，这一理念在20世纪并未得到充分实践，更谈不上上升为国家计划。2002年，美国、英国、法国、德国、日本和中国共同完成的“人类基因组计划”，使得个性化医疗理念有了落地的希望，并因此成为医学界研究的热点。

2011年11月，美国重要智库国家科学研究委员会发布的愿景性报告《迈向精准医疗》首次正式提出精准医疗概念，将其定义为“一种与个体分子病理学特征相匹配的诊断和治理策略”，并用其替代个体化医疗，作为新时期整合基础研究、转化研究、临床研究和医学实践的框架。4年后，经奥巴马批准，精准医学理念成为美国的战略性计划。一种新的科学理念特别是医学理念，在如此短时间内上升为国家战略并不多见。而这其实是政治、经济、技术三股“洪荒之力”共同作用的结果。在此前后，英国、法国、澳大利亚、韩国等国家纷纷出台各自的精准医疗计划，学术界和智库倡导的新医疗范式开始从理念变为现实（见专栏8-2）。

专栏8-2

英国、法国、澳大利亚、韩国的精准医疗计划

英国10万人基因组计划。2012年12月，英国政府宣布启动针对癌症和罕见病患者的英国10万人基因组计 （100000 Genomes Project）。该计划的目标是：推进基因组医疗整合至英国国家医疗服务体系，并使英国在该领域引领全球；加速对癌症和罕见病的了解，从而提升有助于患者的诊断和精准治疗；促进基因组领域的私人投资和商业活动；提升公众对基因组医疗的知识和支持。

法国基因组医疗2025。2016年6月，法国政府宣布投资6.7亿欧元启动法国基因组医疗2025项目（France Genomic Medicine 2025）。该项目的目标是：将法国打造成世界基因组医疗领先国家；将基因组医疗整合至患者常规检测流程；建立国家基因组医疗产业，从而推动国家创新和经济增长。

澳大利亚零儿童癌症计划。2016年5月，澳大利亚首相麦肯·腾博宣布，以澳大利亚儿童癌症研究所和悉尼儿童医院为依托，实施零儿童癌症计划（Zero Childhood Cancer Initiative）。该计划旨在利用基因组技术为目前无法治愈的儿童癌症提供个体化治疗策略。

韩国万人基因组计划。2015年11月，韩国政府宣布，以韩国蔚山国家科学技术研究所为依托，启动万人基因组计划（10000 Genome Project）。该计划的主要目标是：绘制韩国人基因组图谱；建立韩国标准化的基因数据库；发现罕见遗传疾病的突变位点；为韩国快速增长的基因组产业提供全面的基因组信息。

政治背景：竭力捍卫医改成果

2010年3月23日奥巴马签署了《平价医疗法案》，实现了其在美国建立全民医保的愿望，也成为其作为美国总统的最重要政治遗产。根据《平价医疗法案》，美国要采取扩大医保覆盖范围、削减医疗开支、减轻政府财政负担等措施，建立全新的医疗系统，从而为医生提供良好的从业环境，并以最低的成本为所有美国人提供最好的医疗服务。

然而，理想很丰满，现实很残酷。2014年1月1日，《平价医疗法案》正式实施以来，美国医疗费用快速增长的态势非但没有得到遏止，却适得其反。根据美国卫生与公众服务部发布的统计数据，2014年全美医疗费用总额达30313亿美元，比2013年增长了5.3％，增速为2008年以来最高值。更令人沮丧的是，若医疗技术没有显著进步，在现行制度框架下，到2025年之前，美国医疗费用仍将保持高速增长（见图8-1）。这给了反对派以口实。共和党已向美国最高法院提起了60多次诉讼，要求废除《平价医疗法案》。虽然到目前为止，最高法院的判决均捍卫了《平价医疗法案》的完整性，但该法案的部分内容已有所调整。2015年6月25日，在万众瞩目的奥巴马医改法案的第三次诉讼风暴中，美国最高法院对金诉布维尔案（King v.Burwell）的判决允许每个州选择是否提供医疗救助。这意味着反对奥巴马医改法案的州可以不给穷人提供医疗救助，改由联邦政府提供。很明显，此判决增加了医改成本，加重了纳税人负担，这对医改法案是一个巨大的打击。美国当选总统唐纳德·特朗普在竞选期间称奥巴马医改为“彻底的灾难”，认为美国需要废除《平价医疗法案》。

图8-1 美国医疗费用总额变化趋势（2009～2025年）

资料来源：United States Department of Health and Human Services

注：2015年以后为预测值。

对于来自反对派的“当头炮”，奥巴马自然不会坐视不理。实施精准医疗计划，就是其反击中的一步“先手棋”。在美国，医疗利益集团是左右医改进程的重要力量。奥巴马医改法案最终能够获得立法通过，离不开医生、医院、制药公司、保险公司等医疗利益集团的坚定支持。例如，2009年5月11日，医疗利益集团中的美国医学会主席詹姆士·罗哈克、先进医疗技术协会主席斯蒂芬·尤柏尔、美国药物研究和制造商主席比利·淘津、美国医院协会主席里奇·昂伯德斯多克、美国医疗保险计划中心主席伊格纳·格尼等人联名致信奥巴马：“作为利益集团的代表，我们支持使患者和医疗保险购买者买得起保险并提高医疗效率的改革。我们时刻准备着与您共同推进这项工作。”美国规模最大、实力最强、历史上反对医改最坚决的医生组织美国医学会主席詹姆士·罗哈克还于2009年7月致信国会众议院预算委员会主席约翰·斯普莱特，表示支持该委员会起草的医改法案。因此，当面世不久的医疗改革法案受到反对派的猛烈抨击时，奥巴马使出“借刀杀人计”，宣布实施精准医疗计划，利诱医疗利益集团继续坚定支持医改，反对废除《平价医疗法案》。显然，只要医疗利益集团不反水并要求继续实施奥巴马医改，不管谁当选美国下一任总统，废除《平价医疗法案》的呼声，都只会是雷声大、雨点小。同时，奥巴马在启动精准医疗计划时，之所以特别强调要重视公私合作模式（PPP）的作用，其目的就是要通过紧密的利益联结，确保民主党与医疗利益集团“友谊的小船”不被反对派掀翻。

经济动机：抢占千亿级市场风口

2008年国际金融危机以来，美国等发达国家实施了一系列刺激经济的政策，但经济复苏仍然缓慢且未达到预期效果。经济增长不景气，导致传统产业领域的企业投资意愿十分疲弱。但人类出于本能对生老病死的关注，使得医疗服务市场规模持续稳定扩张。当社会陷入迷茫之中，找不到投资方向时，政府出面“许一个光明的未来”，会在一定程度上激发社会的投资热情。在人类基因组计划成功实现后，基于美国在基因测序产业链上的领先优势，实施精准医疗计划，是美国政府助力企业掘进万亿级新兴市场的一大法宝。

事实上，精准医疗受到全球广泛关注，发展潜力巨大。根据国际市场研究机构Credence Research发布的报告，2015年，全球精准医疗市场规模近400亿美元，到2023年预计会超过980亿美元。2016～2023年，全球精准医疗市场规模的年均复合增长率预计将高达12.3％，是医药行业增速的3～4倍。其中，北美地区由于卫生服务设施发达，且公众对新医疗技术的接受度较高，加之政府对其支持力度最大，因此目前已成为全球规模和增长潜力最大的精准医疗市场。在精准医疗的各细分领域，基因测序的市场规模在过去的数年内呈现高速增长态势。国际市场研究结构BCC Research监测的数据表明，全球基因测序市场规模已从2007年的8亿美元，飙升至2014年的55亿美元，年均复合增长率高达32％。预计到2018年，全球基因测序市场规模将达到117亿美元（见图8-2）。

图8-2 全球基因测序市场规模(www.xing528.com)

资料来源：BCC Research

技术基础：基因测序与大数据“双剑合璧”

数据密集型生物技术的不断进步，以及信息技术的快速发展，为精准医疗这一医学新范式的落地奠定了良好的技术基础。

在生物技术领域，以基因测序为核心的基因组学技术目前已进入产业化阶段，其应用成本下降速度甚至超过了“摩尔定律”设定的芯片价格下降速度。根据美国国家卫生研究院下属的国立人类基因组研究所（NHGRI）发布的数据，2001年9月，单个人类基因组测序成本为9526万美元。2006年10月，新一代测序技术应用后，单个人类基因组测序成本骤然下降至1047万美元。此后，基因测序成本以超“摩尔定律”的速度持续降低，2013年10月，降至5096美元。2014年1月，全球基因测序仪器的领军企业美国Illumina公司推出高通量全基因组测序仪之后，基因测序成本进一步降低，2015年10月，单个人类基因组测序成本已降至1245美元（见图8-3）。随着基因测序技术的更新换代，测序成本不断下降的趋势仍将持续。

图8-3 单个人类基因组测序成本变化趋势（2001年9月～2015年6月）

资料来源：Wetterstrand KA.DNA Sequencing Costs:Data from the NHGRI Genome Sequencing Program (GSP)Available at:www.genome.gov/sequencingcostsdata

专栏8-3

基因、基因测序、外显子组测序

20世纪50年代以来，随着分子遗传学的发展，特别是1953年美国科学家詹姆斯·沃森和英国科学家弗兰西斯·克里克提出DNA双螺旋结构以来，人们逐渐认识到基因的本质在于控制生物性状、具有遗传效应的DNA片段。一方面，基因能够忠实地进行自我复制，以保持生物的基本特征；另一方面，基因也能发生变异，导致疾病的发生，并在特定环境下遗传给后代。

基因测序是指通过测序设备对DNA分子的碱基排列顺序进行的测定，即测定和解读DNA分子中的腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞包嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）四种碱基的排列顺序。基因测序可以准确获取生物遗传信息，解释基因组的复杂性和多样性，在生命科学研究中有十分重要的作用。同时，基因测序对临床医学也有十分重要的意义和价值，现在越来越多疾病的机理研究和临床诊断都依赖于基因测序结果。

外显子（exon）是真核生物基因的一部分，包含着合成蛋白质所需要的信息。外显子组（Exome）就是指全部外显子。外显子组测序是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法。由于人类外显子组只占基因组长度的约1％，但是目前由DNA变异引起的疾病有85％以上来自外显子组区域的变异。所以，外显子组测序远比进行全基因组序列测序更简便、经济、高效，其目标区域覆盖度也更高，便于变异检测。目前，外显子测序已经在米勒综合征、歌舞伎综合征、重型颅脑畸形等孟德尔疾病的研究中得到成功应用。

大数据和云计算技术的成熟，促使基因测序产生的海量数据能够得以充分利用。一个完全测序的人类基因组仅包含100～1000GB的数据，而仅对人群进行基因组或外显子组数据采集每年可能会产生40PB（即4000万GB）的数据。有研究表明，基因组学研究产生的数据很快就会远远超过全球最大视频网站YouTube。对基因测序得到的海量数据进行分析时，还需要考虑其他与分析对象有关的非基因因素。比如，与临床症状相关的数据，此时计算量会呈指数式增长，这很可能会让常见的独立型运算分析系统崩溃。因此，进行基因组大数据分析，一般都需要采用云计算的方式。随着云计算技术的进步和商业模式的成熟，云计算服务的价格将持续下降。国际市场研究机构Tariff Consultancy最新分析显示，云计算服务的入门价格相较于两年前降低了66％。云计算作为一项重要的信息技术，预计未来其价格很可能会遵循“摩尔定律”持续大幅下降。这无疑是推进精准医疗计划的重要力量。

专栏8-4

英国获取和分析基因组测序大数据的经验

英国的10万人基因组计划，是由Genomics England公司负责运作的。该计划拟通过基因测序来确定与癌症、罕见疾病和传染病有关的基因。Genomics England在英格兰设立了11个基因组医学中心，各中心均配备了由临床医生、科学家及相关专业人士组成的专家组。Genomics England在各专家组协助下，招募合适的病人，获得病人的同意，然后获取临床数据和基因组数据，进而开展研究分析工作。

在基因组测序大数据的分析方面，Genomics England与英国的创新机构Innovate UK合作，并于2014年12月设立了Genomics England Clinical Interpretation Partnership（GeCIP）项目，将英国国家医疗服务体系（NHS）与学术界的研究人员、医院的临床医生、信息技术产业尤其是大数据产业的企业联结在一起，以提高基因组测序大数据的分析水平。

在GeCIP项目中，各方采取以下合作模式：如果Genomics England发现病人基因组中一个致病突变体的信息，就会直接向相应的NHS基因组医学中心发送临床报告；基因组医学中心的临床医生和专业数据分析人员仔细查看报告中的数据，并在向病人反馈结果前，根据他们的验证步骤验证数据，以保证其准确性。如果Genomics England没找到任何与致病相关的信息，那么这些基因组将会被放入与病人疾病相关的GeCIP数据库中。学术界研究人员在一定条件下利用GeCIP数据库进行研究，可以提升与疾病相关的基因组数据的解读准确性。