中国医药市场独特关税定价销售制度，价格惊人？优化抗癌药品策略表现不足

《我不是药神》中化名格列宁的格列卫,是白血病患者们的救命药,自诞生之日起就自带专利。2015年,瑞士产的原版格列卫,100 mg×60片,一盒定价23 500元,根据不同的适应证,够用2周至2个月不等。在中国,由于独特的关税、定价和销售制度,它的价格更加惊人。即便是在邻国印度,原厂格列卫的价格也在1万元人民币左右。但对印度人而言,原版药价格高昂并不十分要紧,因为印度实行了一套独特的制度来保证仿制药的生产,使得印度成为世界公认的仿制药第一大国。同时从印度、土耳其、孟加拉、以色列购买的仿制药,正源源不断流入中国。同一种药品,国内正版“原研药”的价格,常常是印度仿制药价格的10倍以上。印度低药价不仅造福本国人民,也造福了难以负担高药价的外国人,印度仿制药出口已逐步产业化。

仿制药,为什么印度行,中国不行?主要原因有几个。

首先,中国受欧美国家施加的压力比印度更大,利益攸关性更大。中国经济发展水平比印度高,消费能力强,市场比印度大,加入WTO比印度也要早一些,因此欧美国家对中国在知识产权方面施加的压力就大得多,中国在启动“强仿”时顾虑很多。印度为仿制药提供的法律制度性支持,中国法律制度并非没有提供。与印度一样,中国也经历过长期没有专利相关法律、法规的年代,以及有专利法但几乎没有执行的年代。1985年,第一版专利法根本没有保护药品。直到1992年,为了入世谈判,中国出台了一系列过渡性法规。2001年加入WTO后,中国才有了规范的药品专利法规,在药品专利保护方面基本与欧美国家专利保护要求接轨,药物活性成分(API)纳入了保护。但是,在中国的专利法中也有出于公共安全的考虑可以在适当的情况下启动药品专利的“强仿”条文,2006年1月,中国还专门通过了《涉及公共健康问题的专利实施强制许可办法》。在专利制度方面,中国的专利法和宽松的专利管理已经尽力了,就在2018年,国务院还出台了“20号意见”,放宽了专利限制,鼓励强制许可。按理说,中国可以拥有跟印度一样强大的“药品专利强制许可”谈判能力。但由于各方利益难以平衡,这项规定在中国专利法颁布30年以来,一次都没有被实践过。在2005年禽流感肆虐的时期,中国也没有批准广州白云山制药公司对“救命药”达菲的强制许可请求,而是通过谈判,让Roche公司把达菲的生产授权给了其他两家企业。一方面,对知识产权的保护包括各行业的知识产权保护,而不是仅仅限于药品的知识产权保护。2017年,我国国内专利的申请数量已经位居世界第一^[5],虽然在医药产业上我们处于弱势,但我国其他行业正在强势崛起,可以说总体上按照欧美的专利法严格对知识产权进行保护更符合目前甚至以后中国的综合利益。因此,目前国家对“药品专利强制许可”的谈判是趋向于严格的,获批的可能性只会越来越小。另一方面,欧美药企甚至国家层面的压力和公关力度也很大。笔者曾代表Matrix(厦门)制药公司在5年内参加过二三十个省(自治区、直辖市)的艾滋病药品政府采购招标谈判,与各省(自治区、直辖市)和国家级的疾病预防控制中心、卫生行政部门、财政部门等政府部门沟通,可以明显感受到外资大型医药企业的影响力。

2015年,卫计委出台了《关于印发中国癌症防治三年行动计划(2015—2017年)的通知》,其中提到:“建立和完善新药创制体系,加强药品知识产权保护,支持研制开发一批具有我国自主知识产权的创新药,做好专利到期药物的生产和上市准备,促进药品价格下降,提高药品的可及性。”探索通过利用专利实施强制许可制度提高药物可及性的可行性,国内尚不能仿制的,通过建立谈判机制,降低采购价格,加快国内相关药品上市速度。分析这段论述,中国对于抗癌药品的策略表露无遗。“加强药品知识产权保护,支持研制开发一批具有我国自主知识产权的创新药。”说明对我国抗癌新药的研发能力是比较有信心的,也从另外一个方面说明了对医药领域特别是生物医药方面与国外的差距的认识是很不足的。面对差距既不能妄自菲薄,更不能盲目自信。30年前当基因研究等生物技术风云突起的时候我们与国外基本处于同一条起跑线上,今天我们能说我们仍处于同一水平吗?市场换不来真正先进的技术,但有可能换来欧美企业的技术和市场垄断,今天中国的芯片产业就是明证。笔者的大学同学有人这几年一直在国内欧美知名医药企业研发中心工作,几年下来居然不知道自己参与研发的药品的理化性质,甚至名字都不知道,只知道代号。利用中国充足的病人资源做各种临床研究,然而揭盲工作全部在国外总部核心部门进行。因此,一些外企在国内设立的研发总部、研究中心究竟能转移多少核心技术都是未知数。“探索通过利用专利实施强制许可制度提高药物可及性的可行性”说明“强仿”仍然处于探索阶段,真正实行仍是遥不可知。“国内尚不能仿制的,通过建立谈判机制,降低采购价格,加快国内相关药品上市速度。”说明了我们的专利到期药品的仿制能力是严重低下的,唯一的方法是政府谈判采购。

其次,中国对原研药品的仿制能力低下和艰难。想要做仿制药,专利甚至可以完全不是问题——最近的10年刚好是仿制药的黄金时间,因为“专利断崖”来了。药品专利的保护也有一定期限,2013～2020年,全球每年专利到期品种平均超过200个,其中不乏明星品种。2014年,全球有326个原研药的专利到期^[6],都可以合法仿制。因此,中国难以造出廉价的仿制药给患者使用,并不能完全算到专利制度头上。据中国医药工业信息中心统计数据,目前我国4 000多家制药企业中,90%以上是仿制药生产企业,虽然中国化学药品批号95%以上都给了仿制药,但从品类、疗效到价格,中国的仿制药都毫无优势可言。2016年2月6日,国务院办公厅发布《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号),文件规定:“化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的,均须开展一致性评价。”国家基本药物目录(2012年版)中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂,应在2018年底前完成一致性评价,其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种,应在2021年底前完成一致性评价;逾期未完成的,不予再注册。这个文件以另一种形式承认了中国批准的绝大部分仿制药品在质量和疗效方面是没有办法与原研药品相比的。按照美国仿制药质量和疗效必须达到原研药的水平的标准,中国这几十年批准的绝大部分仿制药都不达标,也因此不能像印度产的药品一样大量出口了。十几年前Matrix(厦门)制药公司曾出口到巴基斯坦一批复方磺胺甲唑片剂,完全按照巴方的标准生产,所有的标签和包装根本看不出是在中国生产的痕迹。

在中国做新药难,做仿制药也难。做药难,首先就难在药企能力的不足。如果你要做一种仿制药,除了把“原研药”研究透,还要寻找合适的中间体、原料药,以及药品辅料。而这些东西,大多数是由全国4 000余家中小型药企生产的。这些企业规模上不去,融资能力和研发能力也上不去。至今中国生产和出口量最大的原料药,还是低端老四样:维生素、食品添加剂、甜味剂和抗生素。这些“大路货”占据产能,同时带来原料药生产利润低下、高端品种依赖进口的问题,形成恶性循环。相比于美国FDA要求仿制药的辅料达到和药品相同的标准,中国的药品辅料生产和使用基本上没有规范。虽然早在2006年中国就出台过《药用辅料生产质量管理规范》(药辅GMP标准),但这个标准是非强制的,疏于管理、无人监督。当原料齐备,仿制药终于可以研发制造了,这时候需要解决的核心难题就来了:怎么确定仿制药和原研的药物效果一样?仿制药不是“假药”,做仿制药和开发新药一样,都需要规范的研发、生产、审评。光把药品的“活性物质”照样造出来还不够,还需要保证“一致性”——药理上一样,对人体的作用也一样。要审评“一致性”,首先得确定用来参照的原研药物是什么,专业名词叫“参比制剂”。要仿制阿莫西林,就得从全世界那么多品牌的阿莫西林里选择一种,才能有标准。中国报备参比制剂的正式制度长期缺席。即便报备了,也有可能不能获得原研药企业的支持,甚至因为原研药退市而完全买不到。国内还出现过某品种的参比制剂公布太晚,导致43家企业集体“抄错对象”的惨案。因为审评制度和标准上的缺失,长期以来,国产仿制药安全而低效,参比制剂混乱、晶形和剂型随便、辅料业余、疗效无把关,除了肯定含有宣称的成分,其他一切都是不确定的。2008年后,中国多次抽查了当时市面上合格的国产仿制药,与原研药进行“体外溶出曲线”的对比,发现几乎所有的国产仿制药都和原研药相去甚远。2013年,中国终于出台了仿制药一致性评价制度,溶出曲线已经纳入了评价“药学一致性”的重要指标。其后还要审评仿制药的“生物等效性”,还需要通过临床试验这一大难关。根据规定,中国的临床实验只能在获得批准的、数量有限、排期紧缺的“临床试验基地”进行。这些基地大多同时又是三甲医院,仿制药难以搞出科研成果,这些基地的冷淡态度也就可想而知。一个仿制药要在中国走通这个正规流程,还需要大量的成本。因此,在中国因为企业规模小,研发能力弱研发不了符合规定的仿制药。即使能仿制,但生产出的仿制药的成本也很高。比如吉非替尼(易瑞沙,iressa),由阿斯利康(AstraZeneca)公司研发,是用于非小细胞肺癌的靶向药物。2016年,国家药品价格谈判之后,原版250 mg×10片的零售价是2 358元。易瑞沙在中国的专利已经在2016年4月到期,随后大批国资企业开始仿制。2017年2月,齐鲁药业的首仿品种“伊瑞可”获批上市,同样规格的产品价格是1 850元。如果去代购印度版的仿制易瑞沙,价格约为211元^[7]。(www.xing528.com)

最后,在中国药品销售很难,体现在销售渠道多层化、销售费用高、政府谈判降价难、医疗保障水平低。销售渠道的多层化弊端国家正在破解,主要就是执行“两票制”,这是本书论述的重点。至于销售费用,则是远远大于药品研发费用。据2018年07月23日《新浪财经》报道,由于我国医疗行业的种种弊端,沪深两市医疗行业上市公司销售费用一直居高不下。《新浪财经》统计发现,290家医疗保健类上市公司,2017年销售费用高达1 772亿元,沪深两市有14家医疗保健类上市公司,销售费用营业总收入占比超过50%。而这290家公司同期的研发费用仅为319亿元,不足销售费用的1/5。相关资料显示,2017年Roche公司制药研发费用达115亿美元,国内290家医药企业2017年全部研发费用不足罗氏一半。而同样在2017年,默沙东(MSD)公司研发投入99.82亿美元,诺华(Novartis)公司研发投入89.7亿美元。2017年沪、深两市290家医疗保健类上市公司中,销售费用占同期营业总收入比重超过50%的有14家。其中海特生物、舒泰神、龙津药业超过60%,分别为66.09%、65.95%和60.05%^[8]。

中国人要想用上价格优惠的原研药最好的途径是国家药品价格谈判,即由政府出面,要原研药企压低售价。由于我们国家的经济发展水平、人口规模、患者规模和国家体制都决定了我们在政府价格谈判上具有一定的优势。截至2017年,累计谈判成功药物共有39种,基本上降价幅度都在50%以上。以谈判最成功的替诺福韦为例,这是一种由(Gilead)公司开发的乙型肝炎一线用药,进入中国时的价格是300 mg×30片(1月的量)1 500元,2016年,替诺福韦的专利有效性被几家中国企业起诉,经过几轮复杂的“拉锯”,法院判决替诺福韦所有专利无效,大批国产仿制药挤进“战场”。同年,原研替诺福韦参与了国家价格谈判,直接降价67%,变成499元,仅略高于印度版本。2018年6月29日,湖北省公立医院药品(耗材)供应保障平台发布公告称,为响应国家税改政策,根据企业申请,下调辉瑞(Pfizer)公司15个品种和20个品规药品挂网价格,降幅3.4%～10.2%。2018年7月4日,北京医药集中采购服务中心发布提醒,Pfizer和西安杨森等公司已通过北京市药品阳光采购自主降价功能,其中不乏抗癌药物。以克唑替尼(赛可瑞)为例,该药主要用于治疗非小细胞肺癌,于2011年8月获得美国食品药品监督管理局优先审批上市。原挂网价5.34万元的克唑替尼(250 mg规格),每盒将降价2 078元,降价幅度为3.9%。截至目前,湖北、甘肃、北京、四川、山东等多个省(直辖市)已开始对抗癌药价格进行调整,四川省是首个公布关于抗癌药专项谈判的省份,该谈判已于2018年7月13日启动。但价格谈判的难度是很大的,降价幅度也不会很大,除非国内可以生产或者国家强令准备强仿。笔者2008年代表Matrix(厦门)制药公司参加云南省卫生厅组织的艾滋病药品政府采购招标邀请谈判时,参加谈判的某外资制药企业在谈到依非韦伦(efavirenz,一种抗艾滋病病毒的特效药物)的价格时坚决不降价,最后在卫生厅谈判人员苦口婆心的劝导下,经过近1个小时的反复讨价还价才勉强每粒降了不到0.1元,降价幅度约为1.5%,而当时云南省应该是中国各省(自治区、直辖市)中采购该药的大户。为什么外资药企如此牛气呢?因为当时国内治疗艾滋病的鸡尾酒疗法所需要的一线药物如齐多夫定、司坦夫定、奈韦拉平等已经有国产药品可以供应,但对于已经产生耐药性的患者急需二线药物供应,作为疗效最好的二线药物依非韦伦,国内尚不能生产,因此只能被别人掐住喉咙,坐地起价。在独家垄断面前,要享用高价药就必须接受它开出的高价,因此即使有政府谈判,高价药的消费者也只能是有钱的富人,想要普及到普通患者,只能依靠医疗保险了。

中国医疗保险制度已经出台比较长的时间了,但报销水平仍然不高,这决定于我们国家的发展水平。1998年开展城镇职工医保,2000年推出第一版医保目录,2003年启动新农合,2007年推出城镇居民医保,2009年实现全民医保。影片中的高价药格列卫于2009年第三版医保目录期间进入了4个省份的医保,随后陆续进入18个省份的医保,在2017年第四版医保目录中进入国家医保,可实现75%的报销。而在省级招标的作用下,原研药的价格已经由刚上市的23 500元/盒(1个月用量)降至10 000元/盒。2013年,诺华化合物专利到期后,格列卫在中国的合法仿制药上市,价格约为原研价格的10%,现在价格约为1 000元/盒,格列卫不再如刚上市那般一药难求,在制度的推动下走向亲民。但诺华格列卫β晶型的在华专利权到期时间为2018年,胃肠道间质瘤适应证的专利保护权到期时间为2021年。财政部公布的103个抗癌制剂清单中,已有82种被纳入医保目录(2017年版)和36个谈判品种,这些品种也将成为抗癌药专项集中采购的重点。在剩余的21个非医保品种中,有17个为独家品种(13个为外企独家,4个为国产独家)^[9],这些或将是以后准入谈判的重点。这些天价抗癌药经过谈判有望进入医保目录,患者显然能从中受益。但是我国发展中国家的国情决定了医保报销高价原研药的水平不可能高,范围也不可能广。虽然在医保制度下患者从医院购买少部分高价抗癌药的自付部分大幅度降低了,但剩下的绝大部分药品费用是由国家医保系统支付的,而医保系统的资金是由其他医保参与者和国家财政拨款形成的,这里面的羊毛国家肯定不会允许欧美外资企业随意剪割,因为我们的医保体系毕竟还是要保证对近14亿人的低水平广覆盖。同时作为欧美外资药品企业参加政府谈判降低药价也绝不是发了善心要救济中国的癌症患者,而是在国家权力的强迫下为了能够进入国家医保目录和各省(自治区、直辖市)医保目录,扩大用量,达到以价换量的目的才不得不降价。降价的目的是为了占领更大的市场,攫取更大的利益而已。2017年7月,Roche公司药物赫赛汀被纳入国家医保目录,该药为乳腺癌治疗一线用药,目前没有同成分、同功效的替代品,全国范围内对赫赛汀的用药需求也在短期内出现了激增。2018年3月开始,全国多地医院开始出现赫赛汀缺货。Roche公司方面称,已经向中国国家药品监督管理局申请,将供应中国市场的赫赛汀由现有生产基地转向更高产能的生产基地,以便解决用药荒的问题。

面对中国仿制药的研发和生产难题,欧美企业是不会放过“剪羊毛”的好机会的。除了通过谈判降低价格进入医保以价换量之外,通过《我不是药神》等引发的民间舆论压迫中国政府有关部门大幅降低欧美药企进入中国市场的门槛,进一步占领更高的市场份额,挤压中国药品研发生产企业的生存和发展空间。2017年10月,中国政府废除了一项规定,该规定要求各公司产品在进入中国市场前必须在中国重复所有药物试验,以检验其是否合适中国人的体质。这一举动是更广泛改革的一部分,是一个改变游戏规则的举动,因为它意味着大型制药公司可以与美国同时在中国推出重磅产品。2018年5月,中国取消了对28种进口药的关税,并延长了专利保护令。据2018年8月6日参考消息网报道,AstraZeneca制药公司正在与位于旧金山的珐博进(FibroGen)公司共同研发治疗贫血症的新药Roxadustat,这两家公司正在新系统下进行试验。国家食品药品监督管理局将对其进行了优先审批:在每项试验结束后结果将被共享和评估。相比之下,这两家公司在2019年上半年全部试验结束后才能向美国FDA提出申请。AstraZeneca制药公司的卢多维奇·赫尔夫戈特说:“这是具有里程碑意义的重大事件。世界品牌、全球大厂生产的药品将首次在中国获得授权批准。”中国为了提高医保覆盖率,2017年100多种药品被新纳入医保,其中包括AstraZeneca公司的心脏药物Brilinta,以及Roche控股公司的赫赛汀和葛兰素史克(Gsk)公司的Vired等。FibroGen公司中国业务副总裁克里斯·钟说:“我们没有预料到中国市场的迅速扩张。”据健康数据公司昆泰(Iqvia Holdings)公司的研究人员预测,到2021年,中国的药品市场将增长30%,达到1 700亿美元。报道称,以生产糖尿病治疗药而出名的日本武田制药公司计划未来5年在中国进行7次推广活动,比其他任何地方都要多。武田制药的首席执行官克里斯托夫·韦伯说:“我们的中期目标是在发展初期阶段就进入中国。”中国约14亿人口正在成为全球制药公司的主要目标。中国人可享受的医疗保险比以往任何时候都多,而且还有很多人正在自掏腰包为那些医疗保险还没覆盖的西方疗法买单。可以预料如果不加控制很快中国医疗保险的基金库会趋向于枯竭,之后也会像推迟退休年龄一样减少医保报销比例或增加医保报销难度,或者减少基建等投资支出而将有限的财政支出倾斜于医保费用。希望我国政府的医药政策能继续完善并保持一定的定力,譬如“两票制”既然出台了就要坚持下去直到政策取得预期的效果,达到既定的目的。