印度药品市场现状与发展分析

20世纪50～60年代,一直沿用严苛的英国专利法的印度曾一度出现医药市场被跨国医药企业独霸的格局,其药价之高也闻名于世。此时的印度,殖民地宗主国英国撤出,国家刚获独立不久,经济萧条,民生凋敝,满目疮痍,缺医少药,因为买不起昂贵的专利药而无法保证国民基本医疗和国家安全。

为了抑制强势的欧美药企,保障国民基本健康,鼓励本土企业的发展,印度1970年颁布了新的《专利法》,其中第92条规定,在“国家出现紧急状态时”“极端紧急的情况下”或“公共非商业性使用”的情况下,印度专利局局长可以根据中央政府发布的通知自行颁发强制许可。该条款要求印度政府告知公众此类极端情况。此后,任何利害关系人均可申请强制许可。印度专利局局长可根据其认为适当的条款和条件授予申请人专利强制许可。1970年的《专利法》不仅对实施强制许可进行了规定,更是为印度药企仿制药物提供了最早的、也最宽松的法律依据。该《专利法》将药物专利分为产品专利和方法专利,规定药品、食品及农业化学品等产品本身不能授予专利,只对上述产品的生产过程授予专利,印度政府允许本国制药企业,在未获得专利权人同意的情况下,可以仿制药品的化学成分,改变制药工艺,生产与原研药安全性和效力、质量、作用以及适应证等相同的仿制药。1979年印度政府还颁布了《药物价格控制法令》,严重打击了在印度的跨国药企的市场份额。

1995年,印度加入世界贸易组织(WTO),欧美等国对印度施压,之后签订了《与贸易有关的知识产权协定》(TRIPS)。TRIPS要求加强知识产权的国际保护,这迫使印度政府两度在WTO的监管下对专利法进行修改,为1995年以后欧美的创新化合物提供专利保护。但印度的发展中国家身份为其正式执行TRIPS预留了10年的时间,TRIPS生效时间顺延到2005年。这为印度药品的仿制留有很大的余地。1970～2005年,30多年的国内政策和国际宽限支持,印度制药产业完成了大宗原料药、特色原料药、仿制药、非专利药、专利新药的产业升级路线。利用自身的低成本优势,即几乎为零的研发成本、超低的生产线建设成本和劳动力成本,印度制药产业实现了快速升级。2005年后大型制药企业更是完成了国际化运营的过程,如今印度已拥有世界顶尖的仿制药企业,2017年全球七大仿制药公司中,印度就占了两席。印度的仿制药并未停留在低端仿制中,而是占据了高端仿制药的高地,仿制了大量乙型肝炎、丙型肝炎、肝癌、肺癌、肠癌、乳腺癌等很多传染病或重大疾病的治疗药物。

为了让印度人民能享受到平价药,印度的专利法允许药品实施强制许可。当发生“公众对于该专利发明的合理需求未得到满足”,或者“公众不能以合理的可支付价格获取该专利发明”等情况时,印度药厂在本土可以强行仿制尚在专利保护期的新药,并且可以出口到无相关生产能力的地区和国家。尽管中国、老挝、孟加拉国等不发达国家根据WHO的有关规定,也都适用这种专利的强制许可权,然而只有印度在仿制药生产上全球领先。印度的“强仿”是基于本国法律的仿制,而非国际公约的“强仿”。早在2005年,国际公约已经允许各成员国在特定的前提下启动药品强制许可。几十年来,我国从未下达过一个指令,而印度曾有过一个强仿案例。2012年3月9日,印度专利局向本地仿制药企业Natco公司签发了该国首个强制许可,针对的是德国拜耳公司(Bayer)抗癌药“多吉美”(英文商品名Nexavar)。虽然德国Bayer公司对此表示抗议,但来自仿制药的竞争,使该药在印度的价格显著降低至每月175美元,降幅接近97%。印度政府决定,该公司向Bayer公司支付该药品净销售额的6%作为专利使用费。2012年之后,有多家印度本国企业申请强制许可,比如仿制罗氏(Roche)乳腺癌重磅药物赫赛汀(Herceptin)、百时美施贵宝(BMS)白血病药物Sprycel等,但印度专利局均以药企没有提供确凿的证据为由,驳回了强制许可的申请。2009年,为了进一步支持本国的药品制造业,印度启用新的《专利法》,其中规定经美国FDA批准上市的药品,在印度上市时无需再做临床试验,这意味着印度药企做出的对美国上市药品仿制药,只要经印度药物管理局检测认定两种产品成分一致,该药品就能在印度合法上市。

在这种宽松的本土医药监管下,印度仿制药迎来了春天。印度制药公司如兰伯西(Ranbaxy)、美吉斯(Matrix)、太阳制药公司(Sun Pharmaceutical)、阿拉宾度(Aurobindo Pharma)、鲁宾(Lupin)、瑞迪博士实验室(Reddys Laboratories)、西普拉(Cipla)等从海外大量聘请高素质的科学家和研发人员,同时从欧洲各国、美国、日本等发达国家引进尖端的研发设备和物资。它们通过仿制欧美药企在医药市场上已经投放的成熟药品制剂,利用本土廉价的人力和生产资源,生产出价格低廉、疗效好、市场需求大的药品,又以其远远低于原产品的价格迅速占据巨大的市场份额。

据Bloomberg报道,2016年印度仿制药国外销量为164亿美元,原研药和医疗产品出口量为116亿美元,也就是说印度的仿制药出口量比其药物(主要是原研药和医疗产品出口量)总量还多48亿美元。印度是世界上最大的仿制药出口国,生产了全球20%的仿制药,并使制药业成为印度经济的支柱之一。目前,印度药品出口到200多个国家,疫苗和生物制药产品出口到150个国家。印度的仿制药60%以上出口到欧美日等发达国家,其中美国市场上的仿制药品近40%来自印度,印度被誉为“世界药房”^[1]。就像中国成为“世界工厂”,但药品除外。印度能成为“世界药房”主要有两方面的原因:一是政府政策的支持;二是印度医药公司研发能力强。此外,仿制药的发展带动了印度医疗旅游业的发展,根据印度著名商会CII最近公布的白皮书,预计到2020年,印度医疗旅游市场价值将会达到80亿美元,医疗旅游业已经成为印度的重要产业。(https://www.xing528.com)

在印度制药行业快速发展的过程中,中国制药行业也发挥了一定的推动作用,但这个作用有一点悲剧色彩。印度出口的是药物制剂,也就是我们讲的药品,中国在其中提供了大量的活性药物成分(active pharmaceutical ingredient,API),是化工合成的原料。可以这样通俗地表达为:印度从中国进口的化工原料做成药品出口到欧美国家和中国。笔者曾经工作过的Matrix(厦门)制药公司生产的抗艾滋病药物原料齐多夫定、奈韦拉平、司坦夫定、拉米夫定、茚地那韦、利托那韦等就曾大量低价出口到印度母公司Matrix制药,而合成齐多夫定等产品的必需原料β胸苷因为污染太大而在中国沿海一个省份的化工园区内生产。生产奈韦拉平时必需高温高压的加氢工艺导致位于厦门的工厂曾发生爆炸,多人重伤甚至终身残疾。可以说国际制药企业将危险程度最高、污染最大、利润最低的原料药生产放在了中国,利润比较高的仿制药制剂生产放在了印度,而利润率超高的原研药研发核心部分和生产放在了欧美国家。除了政府宽松的政策支持外,印度制药企业强劲的研发能力和严格的GMP管理和生产能力也令人印象深刻。笔者曾与几十位印度来华的制药技术专家共事了几年,深深地感受到了印度本土制药技术的精湛和专家忘我工作的专业精神。印度制药企业的技术除了自我研发之外大力借助欧美技术,大量引进欧美技术人才和尖端检测研发生产设备,同时大量收购欧美现有制药企业,或与其合资合作,直接渗透欧美高端市场,在全球配置资源,包括在中国生产低价高污染原料,印度制药企业的国际化程度远远高于中国。在制药企业内部生产管理上严格按照GMP要求运作,包括工艺流程和数据记录等。我的印度同事曾开玩笑地告诉我,车间里的中国工人非常聪明,以至于他们能将标准操作流程(standard operating procedure,SOP)自行修改后变通执行,而他们本国的印度工人只知道严格按照SOP执行,不知道变通。真是“聪明反被聪明误”啊。

印度制药行业的快速发展严重威胁到欧美国家制药行业的利益。自从印度的专利法不对药用化合物分子本身进行保护后欧美国家就对印度施加极大的压力。一方面,欧美积极支持发展自身的仿制药生产,另一方面,想尽办法施压印度政府和制药企业。美国Mylan制药公司就是位于美国本土的世界第二大的仿制药生产企业,曾收购了印度的Matrix制药公司,之后Matrix制药公司的股票在印度股市退市。Mylan制药公司在纳斯达克股市上市交易,其股票价格近几年来总趋势一直在上涨之中。印度加入WTO后在欧美的压力下其专利法也做了相应的修改,满足了欧美制药企业的一定要求。同时利用质量等问题借机大力压制印度制药企业。印度的南新公司(Ranbaxy)成立于1961年,经过50多年的发展,从一家小型印度药企华丽转变为世界著名的药业巨头,业务覆盖原料药、非品牌仿制药、品牌仿制药和生物技术产品等。最辉煌时,Ranbaxy公司覆盖了全球25个主要药品市场中的23个,在8个国家设有工厂,在46个国家设有营销机构,产品销往125个国家和地区。它的辉煌立足于印度,成就于美国市场。从2005年起美国成为Ranbaxy最大的销售市场,占该公司全球市场份额的28%,以英国和德国为核心的欧洲市场占17%,新兴的金砖四国(巴西、俄罗斯、印度和中国)市场占29%。2013年5月由于其产品的质量问题被美国FDA以创纪录的罚款(5亿美金)处罚,2014年1月被赶出美国市场,2014年4月印度Sun Pharmaceutical公司为拯救印度制药而收购了它,最终Ranbaxy公司消亡^[2]。2015年1月,美国FDA因质量问题禁止印度兰伯西药厂生产的超过700种药物进入美国市场,这已是其旗下第4家遭到禁止的分公司。2017年,因杂质测试与降解测试失败,569 000瓶来自印度瑞迪博士实验室(Dr Reddy's laboratory)的主治消化性溃疡的法莫替丁片被强制从美国市场撤回。

面对欧美市场的强势打压,印度一方面严格监管国内制药企业,另一方面提供强大的政策支撑,保护和扶持本国的制药行业。2017年8月,印度联邦药品管理局(DoP)发布了一项新的《药品政策草案》,旨在保障国民基本用药的权利,同时为制药行业提供长期、稳定的政策环境,以提高其本土药品的生产能力和质量。为了鼓励研发,改善印度医药行业重仿制和轻创新的严重倾斜状况,该政策指出,印度政府会对制药行业研发的特定药品和医疗服务给予0～5%的优惠税率。除非发证机关另有认证,所有通过新型给药系统(novel drug delivery system,NDDS)的药品都将被视为新药,这大大鼓励了印度药企开发原研药的积极性。该政策还规定,政府应确保所有生产单位采用WHO的GMP和GLP。除了一些只在国内市场上供应产品且不打算出口产品的小型企业只需遵守当地的GMP要求,其他所有出口的药品均需遵守WHO的GMP规范。

因此,印度制药行业的整体水平之所以能够在30年前落后于中国20年的情况下于30年后又领先中国20年的重要法宝是:首先,印度政府在不同的国内时期制定不同的医药政策,敢于面对欧美的强势压力,排除欧美医药企业利益诱惑和干扰,坚持立足于本国国情、本国人民和本国企业。其次,印度国内制药企业前期没有强制实施GMP制度,企业可以将宝贵的资金和精力放在提升和更新技术水平和研发能力上,不搞低水平的重复。最后,印度制药企业敢于走出去,直面竞争,同时面向全球利用资源,做到最优配置,始终以技术为导向进行发展。

因此,在一定程度上来说,能够救民于苦难的“药神”不可能是某个人、某个小群体,也不可能是某个经济组织,而是一个国家及其政策。