克隆选择理论：免疫系统的进化机制

1.克隆选择的生物学理论

为了解释抗体的形成机理，一些学者最早提出了模板学说，后来又提出了侧链理论，但它们都不能合理解释抗体形成机理。直到克隆选择理论的提出才使抗体形成机理得到满意的解释。1955年N.Jerne受自然选择理论的启发，提出了抗体形成的“自然”选择理论，这是克隆选择理论的雏形。Burnet等根据生物学和遗传学的进一步发展，特别是免疫学自身的发展，如对自身免疫、免疫耐受等现象的发现和启示下，于1959年提出了著名的克隆选择学说，并在随后数年间逐步被相关试验所证实，成为近40年来在免疫学中占主导地位的学说。

克隆选择与达尔文提出的自然选择类似，但克隆选择理论是应用于免疫系统的细胞群体进化的过程。在与病原体结合的过程中，亲和力较高的一些抗体表现出较好的适应能力，因此获得大量的复制。T细胞和B细胞均有特异性抗原受体，都能够进行克隆选择。T细胞需要双信号才能充分活化，在其生长因子的提供下才可以进行克隆增殖。B细胞表达的BCR可直接识别并特异结合抗原分子而获得活化，在B细胞生长因子的作用下细胞进行增殖，即由表达一种BCR的一个B细胞分裂产生很多后代B细胞，他们具有相同的特征。此时B细胞经历自我复制并随机进行超变异的两个过程，免疫系统由此产生大量对病原体具有高亲和力的抗体指令并能够从肌体内清除感染的抗原，并为抵制未来类似但不同的抗原感染做好准备。图4-2为描述克隆选择理论的Burnet克隆选择学说的模式图。

图4-2　Burnet克隆选择学说模式图

克隆选择可以增加免疫系统的多样性，并提高其识别能力。可以肯定地认为抗体的多样性是识别能力的关键，那么克隆选择则是形成这个能力的基础。在免疫系统中多样性的抗体并不是完全随机产生的，其结构是由精确的遗传机制决定的众多基因片段组合而成。研究表明，人类的淋巴细胞群体能表达1017个不同抗体，B细胞和T细胞可以表达更多的抗体和受体(焦李成，2006)。所以当遇到一个外部细胞(免疫系统中称为抗原)，某个抗体细胞被激活、增殖并成长为一个细胞克隆，分泌抗体对抗原应答。在免疫系统中，T细胞较为复杂，可以分泌出多种因子。免疫系统在进行自适应成长克隆的过程中，呈现一种抗体特异编码基因的极高频率变异机制，该机制与为改进抗原结合而进行的选择机制结合，导致与抗原具有极高的匹配亲和力的抗体产生。

通过克隆选择不能较好地识别抗原的克隆细胞死亡，而能够较好地进行抗原识别的克隆细胞被保留下来，并进行扩增，经过多次迭代保留下来的抗体对抗原具有最优的识别能力和群体多样性。多样性是免疫系统的重要特征，因此必须在指令系统提供一定的偏差，为抗体对抗原环境的学习提供可能。当这个偏差在一个特殊个体的生命周期中发展，免疫学家称之为学习。如果特殊的偏差长时间保持，则称为记忆。

2.克隆选择算子

De Castro和Von Zuben(1999，2000)依据克隆选择理论基本原理，提出了克隆选择算法(Clonal Selection Principle，CLONALG)。该算法主要从克隆选择理论的基本过程得到启发，即受微环境下的“自然选择”启发，设计了算法的基本流程。模型流程中主要体现了抗体在受到外界抗原刺激后，通过自身的记忆细胞把抗原的特征“记住”。再次遇到同样的抗原时，记忆细胞就进行克隆繁殖，达到足够多的数量，就可以杀死(或清除)入侵的抗原。细胞变异和新个体的替换，体现抗体记忆细胞的多样性。这个模型体现出克隆选择理论的主要特征。同时，经过实验分析，与基本遗传算法相比，在全局搜索能力上是优越的。

De Castro和Von Zuben(1999，2000)的克隆选择算法中，重点强调了免疫系统研究已经证实了的一个证据，即通过在生物体内累积变异和选择，可以实现个体发育的适应性变化。所以CLONALG模型没有采用交叉(重组)操作，而只用了变异、克隆和部分新个体的补充等操作。

克隆选择严格区分了抗体和B细胞，这一点与生物学中的定义是不同的。抗体种群A(k)在克隆选择算子的作用下，其进化过程可以简单用下式表示：

对于X＝(x1，x2，…，xn)和Y＝(y1，y2，…，yn)，操作定义为：

克隆选择算法的主要操作过程如图4-3所示。

图4-3　克隆选择算法的主要操作过程

(1)克隆操作。

定义

其中，Yi(k)＝(Ai(k))＝Ii×Ai(k)，i＝1，2，…，n，Ii为元素为1的qi维行向量，称抗体Ai的qi克隆：

可以对反应抗体Ai与其他抗体的亲和力的Θi进行定义：(www.xing528.com)

一般要对‖·‖进行归一化处理。当抗体间的亲和力为0时，Θi＝1。记D＝(Dij)n×n，i，j＝1，2，…，n为抗体间的亲和力矩阵。D是一对称矩阵，反映了种群的多样性。

Int(x)表示大于x的最小整数；在实际的应用中可以根据克隆规模设定ni＞n。由此可见，对抗体群落中的某一抗体而言，其克隆规模是依据抗体-抗原亲和度、抗体-抗体亲和力进行自适应的调整的。而且当抗原刺激较大、抗体间抑制较小时，克隆增殖的规模也较大，反之就相对较小。通过克隆增殖过后，抗体种群增殖为：

式中，

(2)免疫基因操作

免疫基因操作主要包括交叉和变异两种，交叉和变异都采用的多克隆选择算子(polycolonal clonal selection operator)。与一般遗传算法的特征不同，免疫学认为抗体多样性的产生和亲和度的成熟主要依靠的并非交叉重组，而是抗体的高频变异。因此克隆选择算法中更加强调抗体受到抗原刺激而产生的变异作用。参考生物学单、多克隆抗体对信息交换多样性这一特点，经典的克隆选择算子仅采用变异的克隆选择算子为单克隆选择算子(monocolonal clonal selection operator)。与多克隆算子相比，单克隆算子更多地保留了父代的特征，但是通过基因的高频变异所产生的抗体也不是单一的一种抗体。

对克隆后的群体进行变异操作遵循概率，可以表示为：

式中，d(∗)为海明距离。

(3)克隆选择操作

则对(Zi(k)∪Ai(k)→Ai(k＋1))，有

a始终为大于0的值，它是与抗体种群多样性有关的值，一般多样性越好，a取值越大，反之越小。

抗体群A(k＋1)＝[A1(k＋1)，A2(k＋1)，…，An(k＋1)]为通过克隆算子作用后所获得的新群落，等价于生物克隆选择后的血浆细胞和记忆细胞，与此不同的是传统的克隆算子中没有对此做特别区分。

3.经典克隆选择算法

De Castro最早提到了用于优化和学习的克隆选择算法，主要研究受免疫系统克隆选择机理启发构造的克隆选择算子。根据抗体克隆选择的相关理论，采用经典的克隆选择算子的算法统称为克隆选择计算，按照应用的不同可以将其分为免疫克隆选择规划、免疫克隆选择算法和免疫克隆选择策略。这里的克隆选择算子称为“免疫”是因为抗体编码采用二进制进行编码。经典的克隆选择算法的如图4-4所示：

图4-4　克隆选择算法