四、海洋生物药物开发
海洋生物药物是从海洋生物体上获取的具有药用价值的物质。20世纪50年代开始由海洋生物体中分离出一些结构新型的具有特异生物活性的化合物。60年代中期，美国B.W.霍尔斯特德总结整理了海洋有毒生物的资料，出版了《世界海洋有毒和有毒腺的动物》以后，海洋生物药物的研究引起全世界各国的重视，特别是美国、苏联、日本、澳大利亚、意大利、联邦德国、加拿大等。目前，对海洋生物药物的研究，主要着眼于寻找抗肿瘤、防治心血管疾病、止血、抗凝、抗炎、抗真菌、抗细菌和抗病毒等药物，以及具有特异生物活性的化合物。
中国是世界上最早研究和应用海洋生物药物的国家之一，已有两千多年的历史。在中国最早的医学文献《黄帝内经》中，就有以乌贼骨作丸、饮以鲍鱼汁治疗血枯的记载。《神农本草经》、《本草纲目》、《本草纲目拾遗》等收载的来源于海洋生物的中药已达百余种。对海洋生物药物的现代研究从20世纪六七十年代开始，近几年发展很快，主要成果是：出版了《中国药用海洋生物》、《中国有毒鱼类和药用鱼类》、《南海海洋药用生物》等著作；成功地提取了河豚毒素，已有产品出售，并研制出解河豚毒素的药物；从多种软珊瑚中分别分离到十三元环二萜内酯、去甲大环二萜内酯和一种新的C30-甾醇等生物活性物质；由刺参（Apostichopus japonicus）的体壁和内脏中获得具有显著的抗凝和抗肿瘤活性的胶性黏多糖；发现鱼肝油酸钠有促血小板聚集和止血的功能等。
1.海洋生物多糖
海藻多糖主要包括琼胶（agar）、卡拉胶（Carrageenan）、褐藻胶（algin），而动物多糖，则有糖胺聚糖（GAG）、酸性黏多糖等。一般而论，海藻中含有丰富的多糖，具有抗感染、抗肿瘤、抗凝血、抗辐射、清除氧自由基和延缓衰老作用。大量研究表明藻类多糖是通过调节机体免疫系统功能发挥上述作用的。褐藻胶能激活人的单核细胞，产生大量INF-α，IL-6，IL-l等细胞因子。TNF-α参与免疫应答、抗肿瘤、炎症反应等；IL-α可以促进B细胞增生、分化、产生抗体及抗肿瘤等生物效应。
例如，Shibata等（2000）研究发现墨角藻聚糖能刺激巨噬细胞分泌TNF-α从而发挥抑制瘤的作用；Thomas等（2000）发现褐藻胶可以促进人伤口巨噬细胞分泌大量TNT-α，在防止伤口感染中起关键作用。魏文青等（2001）用免疫组化方法分析海藻硫酸多糖（SPS）对氧化应激状态下T淋巴细胞P53、NF-kB表达的影响。SPS作为一种天然抗氧化剂，可通过抑制凋亡基因P53和核转录因子NF-kB的表达，而抑制T淋巴细胞的凋亡和活性氧介导HIV-1复制与表达。这项工作已对海藻多糖免疫调节机制在基因表达上进行了探讨。
琼胶作为一种食品已在民间和产品工业上广为应用。琼胶还广泛作为微生物的培养基，在医药上广泛用于片剂、油膏剂、鱼肝油乳化剂以及腹下剂等，并有一定的降压、降血脂效果。
卡拉胶在医药上的应用甚多。经研究发现，皮下注射卡拉胶可使结缔组织可逆刺激生长，并能促进骨原胶原的生长，增加骨骼对钙的吸收。卡拉胶对风湿性关节炎有疗效，通过皮下流向或静脉注射卡拉胶的多糖复合液后，可阻止滑膜中的成粒作用，使滑膜细胞明显增生，起到治疗作用。卡拉胶对胃溃疡和十二指肠溃疡也有治疗作用。由于酸能降解卡拉胶，以调节胃黏液中硫含量，使其恢复正常，从而对胃肠粘肠粘膜起保护作用。卡拉胶在抗病毒、抗血凝及免疫方面亦具有重要的生理活性（徐强、管华诗，1995）。
近些年来，动物中含氨基的一类多糖引起了医药界的关注，这类多糖各为糖胺聚糖或氨基多糖（glycosaminoglycan，GAG），是蛋白多糖的糖链部分，主要为氨基己糖和己糖醛酸，在自然状态下，GAG与蛋白质共存。这类多糖以肝素为代表，其他包括透明质酸、软骨素、4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素和硫酸角质素等。人们已从海参体壁、乌贼皮、鲸软骨、鲨鱼软骨等中提取分离各种GAG，并对其性质、结构和生物活性作了深入研究。各类GAG都具有抗凝血作用，我国学者对鲨鱼（软骨）、海星、海参（体壁及内脏）中的GAG进行了研究（王长云等，1995）。
褐藻多糖在医药上应用更见广泛。褐藻酸及其衍生物褐藻酸丙二酯中的羟基经过碳酸化处理，分子中导入一定量硫酸基，可制成褐藻酸硫盐类（alginate sulfates）。此产物具有很高的抗凝血和治疗心血管疾病疗效。用褐藻胶配制的弹性印模料已在口腔医疗手术中广为使用。褐藻胶还用以制作胶囊、药物崩解剂、药膏基材和抗病毒喷洒剂等。注射用的海藻酸钠，是由低聚褐藻酸的钠盐溶于水制成，国内称701注射液或褐藻酸钠注射液，主要用于增加血容和维持血压，排除烧伤所产生的组胺类毒素以及创伤失血、大量出血休克等病情。由青岛海洋大学海洋药物所研制的藻酸双酯钠（PSS）具有肝素样的化学结构和生理作用，但无肝素样的毒副作用，是我国首创的新型类肝素海洋药物。PSS主要用于缺血性心、脑血管疾病总有效率达91％～98％（姜山等，2001）。甘糖酯（PGMS）是在对PSS进行改性的换代产品，是一种低相对分子质量、低抗凝的类肝素海洋药物，具有抗凝血、降血脂、降低血糖度、改善微循环等作用。治疗高脂血症，总有效率达95％（王云长，1995）。
2.海洋生物多肽类物质
自1980年美国学者Chris lrelanel等报道从海鞘（Lissoclinnum patella）中分离到第一个具有抗肿瘤性的环肽Ulithiacyclamide以来，直至1996年，人们从海洋生物中已分离并鉴定了197个环肽化合物，主要来源于海鞘、海绵、软体动物、海藻以及微生物。
海鞘（ascidians）是种类较丰富的被囊动物，近些年的研究表明，海鞘、海绵都是人类获取具有显著生理活性物质的重要生物资源。目前，海鞘的Didemin系列环肽已得到较深入的研究，其中Didemin A、B、C都具有良好的抗病毒素和抗肿瘤活性的功效。Didemin B已能人工合成，该药物在美国完成了临床Ⅱ期实验，最有希望开发成治疗癌症的新药。
海绵（Marine sponge）属于低等的多孔动物，自1950年Bergmann首次报道从海绵中分离到活性物质以来，已引起了关注。海绵中含有丰富的抗肿瘤、抗细菌、抗病毒等活性物质，所及成分有肽类、大环内酯、毒素和萜类。Malaysiatin是一种从太平洋婆罗洲海绵（Pseudax lnyssasp）分离得到的环肽，它是第一个homodetic型的环七肽，肽环全部由α-氨基酸组成，它对P388、KB细胞分别能达到82％和70％的抑制率。日本学者已从蒂壳海绵属（Theonella）中分离到5种新的多功能的环多肽Theopederins A-E。这些多肽对P388鼠白血病细胞具有强烈的细胞毒性，其IC50＜1μg·L-1，并有显著的抗肿瘤活性。易杨华等（2002）从我国西沙群岛的棕色扁海绵（Phakellia fusca）中获得1个新的Phakellistatins类环七肽化合物Cycloheptapeptide（Prol-Gly-phe-prol-Trp-Leu-Thr）。该化合物具有抗有丝分裂活性和抗肿瘤活性，这是首次产于我国海域的Phakellia属海绵动物中分离获得此类化合物。
海兔（Dolabella auricularia）属软体动物，广泛分布在热带及亚热带海域。海兔体内存在着多种结构独特、生理功能各异的次生代谢产物，如萜类、毒素、甾体、大环内酯及肽类，其中肽类化合物尤为引人注目。1976年G.R.Pettit小组首次从海兔中分离发现了环肽类抗肿瘤活性成分Dolastatin，至今他们已从印度洋、太平洋等海域的海兔中追踪分离到18个癌活性肽Dolastatin1-18。其中Dolastatin 10和15已经完成全合成，并正在美国进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等实体瘤的治疗。
此外，鲎（horseshoe crab）值得一提，它是我国拥有的古老珍贵节肢动物。李祺福等（2001）从鲎血淋巴中分离提取出一种肽类物质，具有显著的抗肿瘤活性。裸鼠体内抑瘤实验表明，剂量为60mg·L-1时，其抑瘤率达42.3％，2.0mg·L-1时，对BGC-823细胞的生长抑制率达62.76％。鲎素肽对正常细胞毒性小，可用于人类白血病、肝癌、胃癌等肿瘤的治疗。
3.海洋微生物的活性物质
海洋微生物包括细菌、放线菌和真菌，它们具有多种生物活性代谢产物已被分离与鉴定，所及化合物有多糖、大环内酯、肽类、生物碱、酰胺类等，但研究内容比较分散，仅作某些概略。
例如，日本科学家从海洋黄杆菌（F.uliginosum）代谢产物中分离到一种胞外多糖Marinactin，可以完全抑制小鼠上的移植肿瘤，如固体和腹水瘤。美国科学家Fenical（1989）从加州沿岸1000m深处分离到一种命名为C-237菌，从该菌的发酵液中获得一系列新的细胞毒和抗病毒大环内酯。日本Adachi研究小组从巨藻的Bacillus sp，培养液中获得7种新的大环内酯和已知的macrolatin A和macrolatin F；对单纯疱疹病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）均有抑制作用。由于macrolactin A不能通过发酵大量获得，而它对AIDS病又具有潜在的抑制作用，因此macrolactin A的全合成便显得十分重要。目前已获得了全合成的macrolactinA及其相关的微生物（Sim th，1998）。
A.Fonoso等（1999）从海洋细菌Aermonas SP中分离得一个具有抗菌活性肽类化合物，主要由7种成分组成。Manam等从海洋沉积物中分离到链霉菌一菌株，能产生一个硝基-四烯-β-内酯-r-内酰胺抗生素lajollamycin，对药物敏感或耐药的G＋都有抗菌活性，且能抑制体外培养的B16-F10肿瘤细胞生长。Davidson等（1993）从深海沉积物中分离到一种未鉴定的革兰阳性菌，并从它的培养液中分离到2种生物碱类化合物Caprolactins A和Caprolactins B，它们对人类表皮癌细胞和结肠癌细胞显示中等的细胞毒活性。
最近，我国科学家吕家森（2005）报道了海洋弧菌（Vibrio marinus）活性物质的抗肿瘤研究，选自南海菌株B2817的活性物质对人肝癌细胞株的培养具有很强的抗抑制效果。菌株B2817通过发酵条件的优化，生物产量为3.0g·L-1，发酵液在稀释400倍后，对人体肝癌细胞抑制率达85％，这项研究还正在开发之中。
4.海洋生物毒素
海洋生物含毒素蛋白种类很多，河豚毒素（TTX）列为十大海洋生物毒素之首，其余九种包括石房蛤毒素（STX）、刺尾鱼毒素（MTX）、骏河毒素、海葵毒素（ApA、ApB、ApC、AtX）、大田软海绵酸（OA）、章鱼毒素、海绵毒素、海参毒素、沙群海葵毒素（PTX）。
河豚毒素（tertrodotoxin，TTX）是一种氨基喹唑啉型生物碱，其分子式C11N17N3O8，相对分子质量为319。河豚毒素最早发现于鲀毒鱼类，现已发现于许多其他海洋生物及微生物中。TTX化学性质稳定，一般家庭烹调加热、盐腌和太阳光照射均不会破坏。TTX是一种剧毒的神经毒素，其LD50为8.7μg/kg小白鼠，其毒性甚至比氰化钠要强1000倍。它能使人神经麻痹，最终导致死亡。在临床上，TTX可作为新型镇痛剂优于吗啡。
海葵属腔肠动物，研究发现11种海葵含有沙群海葵毒素（PTX），具有抗肿瘤活性，有5种海葵含两种肽类毒素：Anthopleurin A、B（ApA、ApB），具有强心作用；后来第三种肽类强心毒素APC，从华丽黄海葵中被分离出来。山东海洋药物研究所对青岛产的侧花海葵的ApA、ApB成分的分离，也发现了另一种活性多肽化合物。复旦大学黄伟达等根据所测的海葵毒素氨基酸序列，人工合成了海葵毒素基因并在大肠杆菌中以融合蛋白的形式进行表达，得到了与天然产品有相似活性的基因重组海葵毒素。
近些年来，芋螺毒素的研究受到国内外学者的重视（罗素兰，2005）。芋螺是一类有毒的肉食性热带海洋软体动物，分泌的毒素，称芋螺毒素，Conotoxins或Conopetides或CTX。迄今已分离鉴定了上百种的芋螺毒素，它们由7～46个氨基酸残基组成的小肽，富含2～3对二硫键。芋螺毒素化学结构新颖，生物活性强，对电压门控或配体门控离子通道的作用靶位选择性极高，已成为药理学和神经科学的有力工具和新药开发的新来源。其中ω-芋螺毒素（ω-CTX）能特异地阻断并区分不同的电压敏感性离子通道亚型，已广泛作为神经生物学上重要分子探针，正应用于相关靶受体的基础研究中，并作为特异的诊断试剂及疗效新药应用于临床。现在，芋螺毒素通过分离、鉴定、克隆与反转录、cDNA序列等工作，为基因工程表达或化学合成打下了基础。
5.鲨鱼中的抗肿瘤和抗衰老的活性物质
鲨鱼是世界上最古老、生命力极强的一种深海鱼，几乎不被疾病感染，因此，人们推测鲨鱼体内存在多种抗肿瘤和抗衰老生理活性物质。鲨鱼肝油含有丰富的维生素A、D，在医学上，早有鱼肝油保健药品问世。如今发现鲨鱼肝油中还含大量多烯脂肪酸（PuFA），包括二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）和角鲨烯（Squalene）。
研究发现EPA和DHA有抑制血小板聚集、调整血脂、提高生物膜液态性等作用并被称为人体必需脂肪酸。富含EPA（9％）和DHA（13％）鱼油制品及角鲨烯用作临床试验对心血管疾病有较好的疗效。此外，已知人脑的灰质、白质、视网膜、精子和神经组织中含有高量的DHA，但人体不能合成，因此，DHA对幼童智力发育以及中老年防衰老的作用都是明显的。
前些年，我国有关药学院、制药厂和肿瘤医院协作开展了鲸油、鲨鱼油的口服乳剂的病例临床观察，发现对食管癌、胃癌有较明显的疗效，肿块有部分缩小，患者体重增加，大部分延长了存活性且无副作用（陈晶等，1989）。其中，110例口服鲨鱼软骨提取物各类恶性肿瘤患者中，有67％病人化疗反应减轻，白细胞上升，15％病人肿瘤缩小（蔡平等，1996）。
鲨鱼软骨是一种酸性的黏多糖复合物，含有蛋白质、变性胶原蛋白、非蛋白氨基葡聚糖及硫酸软骨素A、B、C、D。1983年美国麻省理工学院Lee和Langer等人发表了“鲨鱼软骨含有阻止肿瘤新生血管生长的CDI因子的报告”，将鲨鱼软骨引入可治疗癌症的方案。1994年美国食品和药品管理局已正式批准对鲨鱼软骨的Ⅱ期临床研究。近20年来，人们从鲨鱼软骨中提取到多种相对分子质量不同、生物活性相似的蛋白质。
我国科学工作者对鲨鱼软骨的抗肿瘤研究，一开始就将药理与临床治疗结合在一起，这可能与鲨鱼软骨有着传统药补有关。但是，鲨鱼软骨的制剂的抗肿瘤的生化，药理与病理还需深入研究。例如，沈光荣等（1997）的鲨鱼软骨制剂通过抑制鸡胚绒毛尿囊膜血管生成与内皮细胞骨骼的影响，而探讨了抗血管生成的作用机制。张敏、陈莉等（2002）对鲨鱼软骨制剂（SPS）的研究表明，SPS对人红白血病K562细胞、人胃癌MGC80-3细胞和人肝癌SMMC7721细胞均有显著抑制作用，IC50值分别为0.7g·L-1、1g·L-1。这些研究表明，鲨鱼软骨的血管生成抑制因子与抗肿瘤机制，诱导细胞凋亡，抑制细胞骨骼形成，内皮细胞的运动迁移有关。(www.xing528.com)
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