冷冻干燥技术延长三七片保质期

6.5.6　冷冻干燥技术在天然药物生产中的应用

1.在名贵药材处理中的应用

目前，冷冻干燥技术多用于名贵、滋补类药材的新型加工以及名优天然药物的保活性、保鲜加工工艺，例如人参、血茸、活性枸杞、鲜三七等药材的真空冷冻干燥生产。与传统的加工工艺相比，冷冻干燥技术具有以下特点：①工序简化，加工过程机械化易于控制，产品质量稳定，生产周期短，同时减轻了工人劳动强度；②药材中的有效成分几无损失，产品疗效好、品质高；③可保持新鲜药材的外观形态饱满美观，香气浓，商品形态好；④产品组织结构近似于新鲜药材的状态，不萎缩，而且质地疏松、极易粉碎，便于患者服用和粉碎制药。同时，可以在极短时间内吸水恢复至新鲜状态，有效成分易于浸出。

2.冷冻干燥法在三七加工中的应用

三七含有24种以上的皂苷、17种以上的氨基酸、17种以上的微量元素、几十种挥发油以及三七多糖、三七黄酮和人体必需的维生素B、维生素E等多种生理活性物质。三七的真空冷冻干燥包括预冻结、升华干燥及解析干燥三个阶段。

（1）预冻结：预冻结是将三七冷却到共熔点以下，使三七中的水分变成固态冰的过程。预冻结时，三七中冰晶的形态和数量由冷却速度决定，冷却速度越快，过冷温度越低，则形成的冰晶越细小，数量越多，水分重新分布的现象越不显著，三七中组织细胞和有效成分受破坏的程度也就越小。因此，采用合适的冷却速度和冷却温度对三七干后产品品质影响很大。

（2）升华干燥：三七经预冻结后即可进入升华干燥阶段，在此过程中，要求迅速降低真空度，保持升华压力在三相点以下，并对三七供热。三七中的冰晶在一定的真空条件下吸收设备提供的热量而升华为水蒸气。冰晶升华后留下的海绵状孔隙成为后续冰晶升华时所产生水蒸气的逸出通道。因此，预冻结时形成的冰晶越细小，升华后产生的孔隙通道也就越小，使水蒸气逸出困难，干燥速度降低。另外，此时若三七基质温度过高，则干燥层将可能因刚度降低而发生塌缩，封闭蒸气逸出通道，使孔隙内的蒸气压升高。当出现这种状况时，若不迅速减少热量供给，则升华界面的温度也将随之升高。一旦温度超过三七的共熔点，冻结层就会因供热过剩而熔化，使产品报废。因此，升华干燥时，提供给升华界面的热量不能太高，应与冰晶升华所需的潜热基本相当，以使升华界面的温度保持在共熔点以下（低于共熔点温度2～5℃）。

（3）解析干燥：升华干燥结束后即可进入解析干燥阶段。此时，三七内部的毛细管壁还吸附有一部分残余水分，这些水分或者以无定形的玻璃态形式出现，或者与极性基团相连接形成结合水分，不能流动，也不能被冻结成冰晶。它们的吸附能量很高，必须通过高温气化才能解析出来。但温度过高会使三七中的热敏性成分发生热分解，降低三七品质。因此，可以在升高温度的同时，增大真空度，以使水蒸气在三七内外压力差的推动下而更易逸出。在达到三七的平衡含水率时应该停止加热，降低真空度直至常压，结束干燥过程。

（4）三七真空冷冻干燥的特点

1）真空冷冻干燥有效地避免了三七在传统热力干燥过程中发生的有效成分氧化、挥发油损失和其他热敏性物质被破坏等品质劣变反应；由于低温下化学反应速度的降低及酶的钝化，保证了三七干燥后的药效和品质。

2）三七在升华干燥前的预冻结处理，使其固体框架基本保持不变，故经冷冻干燥后的三七保持了原有形状，具有较好的外观品质；由于在升华干燥过程中形成了海绵状的疏松微孔，干燥三七的复水性极强，加水后可恢复到原有的形状和结构。真空冷冻干燥后的三七片加水复原后即可当作鲜三七片使用，弥补了目前市售鲜三七片保质期短的缺点。

3）由于三七中的水分在预冻结后以冰晶的形态存在于固体骨架之间，原来溶于水中的无机盐等物质也被均匀地分布在其中，升华时析出，这就避免了一般干燥方法因三七内部水分向表面扩散时所携带的无机盐在表面析出而造成三七表面的硬化。

4）经真空冷冻干燥后的三七脱水彻底，保藏性好，其保质期可比传统热力干燥所得产品长许多。

5）经真空冷冻干燥后的三七呈多孔疏松状结构，吸水性极强，暴露在潮湿空气中极易受潮变质，故对包装和贮藏条件有特殊要求。

6）由于真空冷冻干燥是在高真空和低温条件下进行，需要一整套高真空获得设备和制冷设备，故一次性投资大，能耗高。

3.人参的冷冻干燥法研究

人参的传统加工品有生晒参和红参等，其有效成分含量在加工过程中经过长时间的日晒、水蒸气蒸发、高温干燥等受到影响而降低，外观色泽、成品率等受到影响。为了提高人参的加工质量，采用真空冷冻干燥法加工人参，为商品人参提供了新的加工工艺和品种。

（1）工艺步骤：①刷洗整形：将起收后的鲜园参用冷水迅速刷洗干净，分个、整形、称重。冷冻贮存：将称重后的人参置于—5～—3℃的条件下贮存；②降温冷冻：将贮存的人参置于真空冷冻干燥机中进行降温冷冻，从20℃降至—20℃需2.5～3.5小时；③真空干燥：减压至真空度达0.06MPa并以每小时2℃的速度升温，每隔1小时记录一次板温和样品温度，并分别绘制板温和样品温度曲线，在同一坐标上，当两条曲线重叠时再保持3～5小时（温度在45～50℃）取出即为冻干参；④包装：将冻干参称重，用蒸馏水将其打潮（使其柔软防断）后包装。

（2）工艺条件考察：冷冻温度的选择：根据一般冷冻加工原则，选择几个不同的降温冷冻点（—5℃、—10℃、—20℃、—30℃），观察在不同冷冻温度下加工后的冻干参外形变化。结果其皱缩程度以—5℃的较大，—10℃的次之，—20℃和—30℃的最小，符合外观要求，较为美观。测定后两种参的总皂苷含量分别为4. 78%、4. 89%，与生晒参比较总皂苷含量分别高出约18%和20%。因为两者相差仅2%，考虑大生产时为节省机械成本、水电、工时的消耗，选择降温冷冻点—20℃为宜。

4.在夏季天然药物全浸膏制剂生产中冷冻干燥技术的应用

制备天然药物全浸膏制剂，因夏季气温高、湿度大，在粉碎、制粒、压片和颗粒包装的过程中往往十分困难。浸膏块在粉碎过程中因环境温度高、湿度大，会造成粉碎机粘机。烘干后的颗粒一旦移出烘干器，数分钟内就会出现软化吸潮现象。压片中经常造成搭桥、粘贴冲头。颗粒包装过程中也会因湿度大造成下料不畅，导致无法工作。根据冷冻技术可以使易吸水物质黏度降低、脆度升高的原理，试用于天然药物全浸膏制剂的粉碎、制粒、压片和颗粒包装过程中，取得了满意的效果。具体操作如下：

（1）粉碎：将烘干的全浸膏块降至室温后敲打成小碎块，添加少许糊精，放入冰柜冷冻至0～5℃左右，再进行粉碎，粉碎后的浸膏粉添加赋形剂，计算含量后及时放入冰柜备用。

（2）制粒：采用高浓度乙醇少量勤喷、勤翻动，形成小颗粒即可。制成的颗粒烘干时，温度不宜过高，注意通风，烘干中的颗粒要勤翻动。烘干后的颗粒待降低室温后放入冰柜备用。

（3）压片：需添加的药用辅料应烘干后再行混合，每次添加的料量要少，并采用随压随添加的方式，及时将压好的片剂包装成瓶或用双层塑料袋收集后，迅速分装。

（4）颗粒剂包装：也应采取类似片剂制备的方式，适当增加润滑剂的用量，及时清扫加热器等处的颗粒粉末，防止粘机。

【思考题】

1.干燥的基本原理和影响因素有哪些？

2.真空干燥器由哪几部分组成？使用时需注意哪些问题？

3.简述沸腾干燥的原理及其分类。

4.简述喷雾干燥技术在天然药物中的应用。

5.冷冻干燥的原理是什么？冷冻干燥机组主要由哪几部分组成？

6.简述冷冻干燥中常出现的问题、产生原因及解决办法。

【参考文献】

［1］范碧亭.中药药剂学［M］.上海：上海科学技术出版社，1997：130

［2］南京药学院药剂学教研室.药剂学［M］.内部资料，183页

［3］王捷，马鸣超，宋聚忠.简易冷冻干燥装置的制法［J］.临床检验杂志，1996，14（4）：210

［4］唐晋滨.国际上冷冻干燥工艺及设备的最新发展趋势［J］.机电信息，2004（15）：27

［5］曾军.冷冻干燥的设备性能选择以及配方研究、冻干工艺经验［J］.海峡药学，2001，13（1）：99

［6］江水泉，张海东，刘木华.真空冷冻干燥技术在三七加工中的应用［J］.粮食与食品工业，2003，9（1）：36-38

［7］邱学青，侯瑞宏，张红梅，等.胡萝卜冷冻干燥过程的研究［J］.食品科学，1996，17（5）：30

［8］王贵华.真空冷冻干燥法加工人参［J］.药学通报，1982，17（9）：5

［9］刘振魁.冷冻工艺在夏季中药全浸膏制剂中的应用［J］.中医药杂志，1997（3）：42

［10］韩雪飞，申庆红.蝎毒素Ⅳ分离、纯化研究［J］.河南医科大学学报，1996，31（3）：1

［11］芮菁，尾崎幸纮，唐元泰.连翘提取物的抗炎镇痛作用［J］.天然药物，1999，30（1）：43

［12］孟宪贞，陈力强.冷冻干燥法与传统加工法制得的鹿茸化学成分分析及其比较研究［J］.中国药房杂志，1997，8（3）：110

［13］张艳红，张茂森.新型口服速溶制剂——冻干速溶片［J］.国外医学・药学分册，1996，23（4）：202(www.xing528.com)

［14］包春杰，刘磊.在冷冻干燥中制剂瓶破碎的原因及预防［J］.中国药业，2001，10（9）：32

［15］简国明.正确使用医用冷冻干燥机［J］.中成药，1994，16（12）：42

［16］林东海.冷冻干燥技术在药学上的应用［J］.药学通报，1985，20（10）：613

［17］［丹麦］K・马斯托恩著.喷雾干燥手册［M］.黄照柏，等译.北京：中国建筑工业出版社，1983：1，19，25，29，343

［18］王士俊，陈美珍，石荣华，等.喷雾干燥在中药生产中的应用［J］.中成药研究，1981（5）：38

［19］单熙滨.制药工程［M］.北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1994：357-361，372-374

［20］孙维敏.自动间歇喷雾干燥装置［J］.中成药，1989，11（4）：37

［21］刘明乐，曾敬兰.自动喷雾干燥制粒装置［J］.中成药，1995，17（9）：41

［22］张培鸿.部分天然药物喷雾干燥前后化学成分的比较研究［J］.天然药物，1981，12（5）：11

［23］梁燕茹，吴智南.黄芩提取新工艺的研究［J］.中药材，1995，18（5）：259

［24］Jhnsor KA.吸入用肽类和蛋白质粉末的制备［J］.顾宜节译.国外医学・药学分册，1998，25（3）：160

［25］武凤兰，乔治清.邪胆子油喷雾干燥乳剂的制备与药效学的研究［J］.中国药学杂志，1999，34（2）：101

［26］陈冲，罗思齐.银杏叶提取物的生产工艺条件研究［J］.天然药物，1997，28（7）：402

［27］林勤保，李汝光.枣粉喷雾干燥的初步研究［J］.食品科学，1997，18（9）：37

［28］刘晓梅.喷雾干燥法生产南瓜粉工艺［J］.食品科学，1994，15（4）：45

［29］汤亚池，苏剑.龟甲胶喷雾干燥条件的研究［J］.中成药，1996，18（7）：3

［30］王士俊，陈美珍，石荣华，等.喷雾干燥在中药生产中的应用［J］.中成药研究，1981，3（5）：388

［31］杨庆隆，沈耀明.喷雾干燥法制备藿香油等挥发油微囊的试验研究［J］.中成药，1994，16（8）：2

［32］张崇璞.环糊精及其包合物在药剂学上的应用［J］.药学通报，1987，22（2）：101

［33］王溶溶，陈丹菲.挥发油β-CD包合物在颗粒剂生产工艺中的研究［J］.中成药，1996，18（10）：1

［34］李梅，杨海恩，姚育法.PG-26型喷雾干燥器在中药片剂、丸剂、冲剂生产中的应用［J］.中成药，1995，17（7）：43

［35］尚艳华，赵素卿，韩锡武.喷雾干燥法制备中药复方制剂与煎剂、蜜丸的对比试验［J］.中药通报，1984，9（2）：23

［36］赵文君，曹育超.冲剂生产中喷雾干燥的应用［J］.中成药，1999，21（2）：94

［37］王岳钧，孙筑平，沈德潮，等.健肝冲剂提取工艺的改进［J］.现代应用药学，1996，13（3）：27

［38］陈忠梁，胡春湘.愈胃灵颗粒剂的工艺研究［J］.中成药，1996，18（7）：3

［39］冉懋雄.流化喷雾干燥制粒法制备低糖型冲剂［J］.中国中药杂志，1995，20（5）：289

［40］刘雪芬，陈茂礼.喷雾制粒制备低糖型慈禧春宝冲剂［J］.中成药，1999，21（3）：114

［41］张燕平，任振学.无糖型花针冲剂的制备［J］.中药材，1997，20（11）：578

［42］管敏文，郭平平.应用喷雾干燥法制备安神宁心冲剂的经验［J］.中成药，1994，16（4）：55

［43］常永敏，马全付.冬凌草片喷雾干燥工艺条件研究［J］.中成药，1997，19（4）：51

［44］陈象清，田莉，陈礼明，等.肠必清制剂提取及喷雾干燥工艺［J］.中国药房杂志，1998，9（6）：248

［45］陈礼明，刘圣，田莉，等.紫外分光光度法测定肠必清处方浸膏粉总蒽醌含量［J］.中国药房杂志，1998，9（4）：181

［46］潘俊芳编译.对用喷雾干燥法制备控释微粒的评价［J］.药学进展，1995，19（4）：225

［47］王秀良，向大雄，赵绪元.影响中药喷雾干燥制备浸膏粉的质量因素［J］.中国药师，2002，5（11）：697

［48］张美善.解决喷雾干燥操作中黏壁现象的措施［J］.中成药，1994，16（5）：57

［49］向大雄，王秀良，赵绪元.喷雾干燥在中药浸膏干燥中的应用体会［J］.时珍国药研究，1997，8（2）：173

［50］杨立民，李焱.中药醇浸膏喷雾干燥工艺改进［J］.中成药，1996，18（3）：50

［51］李昭华.中药喷雾干燥生产经验介绍［J］.中成药，2003，25（3）：256

［52］陈基宏，胡志宇，张慧.附片颗粒剂的喷雾干燥制粒工艺探讨［J］.现代中药研究与实践.2003，17（6）：39

［53］季梅，娄红祥，马斌，等.葛根汤颗粒喷雾干燥工艺条件试验研究［J］.山东大学学报（医学版），2003，41（6）：706

［54］张志欣.喷雾干燥法在制备当归干浸膏中的应用［J］.广西中医药，2004，27（4）：57

［55］李玲，何宇新，付超美，等.喷雾干燥-一步制粒联合流化制粒技术在脑康颗粒制备工艺中的应用研究［J］.天然产物研究与开发，2004，16（4）：324

［56］潘强，王世岭，贾立华，等.喷雾干燥制备康复欣胶囊颗粒的影响因素［J］.中国药业，2004，16（4）：324

［57］张俊英，刘显峰，王文瑫.天麻促智颗粒喷雾干燥的工艺研究［J］.中国实验方剂学杂志，2002，8（5）：11

［58］谢秀琼.现代中药制剂新技术［M］.北京：化学工业出版社，2004：239-248