药物剂型设计需要创新与自然科学的结合

二、药物剂型美的形式设计需要创新

药物剂型（dosage forms）及制剂（preparations）是药剂学研究对象，而药剂学（pharmaceutics）是药学科学中的一门重要学科。通过药剂学的研究，各种化学药物、生物分子药物和中药提取物、有效部位等被制备直接用于人体的药品。这些药品的安全性、有效性、稳定性以及用药依从性（compliance，也称顺应性）对保障人民身体健康、提高对疾病的治疗、预防水平至关重要。另一方面，药物制剂工业的经济地位也历来为世界发达国家所注意。随着社会的发展进步，人们对绿色环境、生活质量及美的追求也日益提高，高科技含量、低三废污染、美的造型的药物制剂工业在药物生产中的地位得到进一步提升。从“良药苦口”到“良药好吃”再到“良药美观”正是药品的质量美与剂型美的具体要求。

药物剂型和制剂的研究及生产属于药物开发的下游阶段，所以与其他学科相结合的特征以及对其他生产行业的依赖特征十分明显。药物新剂型及新制剂的研究和开发常常是多个学科领域共同耕耘的成果，优质的药品生产（高于现行GMP标准）则与许多基础工业（如制药装备工业）的水平及发展速度密切相关。改变我国“药物原料出口、药物制剂进口”的局面是一个系统工程，需要多方面、多环节长期的、坚持不懈的努力。如果说，药物剂型及制剂的研究开发是这一系统工程的起点，而药物剂型及制剂的基础研究则是新剂型与新制剂的源头。药剂学发展的重要标志是工业药剂学（industrial pharmaceutics）、物理药剂学（physical pharmaceutics）、药用高分子材料学（polymers in pharmaceutics）、生物药剂学（biopharmaceutics）、药动学（pharmacokinetics）等分支学科体系的形成。随着大量新药的开发和疾病治疗及预防的需求，剂型门类和制剂品种随之得到很大发展，除常用的片剂、软胶囊、硬胶囊、注射剂、输液和冻干粉末制剂等普通剂型的生产已完全实现了自动化机械化大规模生产外，许多复杂的制剂和相关新技术如脂肪乳、微囊、微球、脂质体、渗透泵等也已走出实验室实现了工业化，对药剂生产控制及质量标准提出了更为全面和更为严格的要求，药物的体内有效性已成为制剂质量控制的重要内容。药剂制备及研究与其他学科的结合越来越紧密，药剂学已经成为由多门分支学科组成、有许多相关学科参与的学科，成为以制剂技术人员、工程人员、药师、临床药师、新药研究开发人员为主体培养目标的学科。制药美学的兴起，需要药剂学各分支学科的参与创新。以片剂而言，不仅在片形、色泽、大小等外观指标上更趋于完美，如片形一改传统的圆形和白色的外观，而出现了囊形片、菱形片、心形片、环形片等各种具有特征、病人容易分辨的异形片，通过安全的生物标记材料的应用，单个片剂本身的防伪技术也已实现，而且在内在质量（如稳定性、溶出度、含量均匀度和生物利用度）上也有了明确的标准，并不断提高，保证了用药的安全性和有效性。此外，各种新型的、不同用途的片剂也陆续出现，如各种性质的薄膜衣片、多层片、包心片、分散片、咀嚼片、溶液片、口溶片、口崩片、黏附片等可以适合不同的治疗需求。在这些片剂的发展中，既包含了新颖的设计思想和方法，如药物晶型及粒子特性的控制、固态分散技术、包合物技术等的应用，又包含了片剂生产的粉体学理论和技术的发展，也包含了各种新型压片机、高速压片机、高分子材料和其他新辅料和新包装材料的应用。

药物剂型美的形式设计需要创新，其基础在于药物剂型和制剂创新的研究开发。它在现代医药工业的发展中具有十分重要的意义，而提高制剂产品的科技含量和质量，则是扩大制剂产品出口份额的必需措施。新技术和新辅料的开发和应用，制剂设备的更新与改造，都与剂型和制剂的创新一样重要。

有必要对我国的药剂学发展方向，特别是创新方向进行讨论，专家们提出主要以下几点：

（1）发展剂型及制剂，提高制剂研究及生产水平　面向生产，面向社会用药，发展新剂型、新制剂、新技术、新工艺、新辅料等以及提高现有剂型和制剂的水平是药剂学的首要任务。药剂学作为一门应用性很强的学科，在长期发展实践中积累的丰富经验对剂型设计和制剂生产仍然具有重要的作用，但完全依赖于过去的经验则不能适应迅速发展着的外部世界。没有理论的指导和现代技术的应用，剂型及制剂、相关辅料、工艺和设备的创新或改革就难以实现，各种现有剂型和制剂的改进和提高也不能真正提高科技含量，成为有竞争力的产品。而国际医药市场上的药品竞争，除了新的治疗药物的发现外，很大程度上体现在制剂的质量（内在质量美与外在质量美）及水平的竞争。制剂的成功可能提高原料药物数倍至数十倍的利润。一个具有完美外观和内在质量高的制剂（这是制药美学的主要任务）可以在临床治疗中发挥更好的疗效而大大减少副作用，更能取得病人的信任和认同，因而更容易被广泛接受，提高治愈率，相对减少社会保险负担。因此，提高制剂研究开发和生产的理论水平和现代技术应用水平无疑对完成上述任务具有十分重要的意义。

（2）在发展中加强药剂学与多学科理论和技术的结合　药剂学是一门应用性学科也是一门综合性学科，综合应用各自然科学的理论和技术为发展剂型和制剂服务，促进药剂学的发展是历史的必然，也是应用性学科先进性和前沿性的体现。各种药物传输系统（drug delivery system，DDS），无论是口服缓释和控释系统（sustained-release and controlled-release system），还是经皮给药系统（transdermal drug delivery system）及靶向给药系统（targeting drug delivery system），无不包含着大量现代科学理论与技术成果。可以说，药剂学的发展将依赖于相关自然科学介入的程度。事实上，无论国内和国际，剂型研究和开发早已不是药剂工作者的专利，越来越多的相关自然科学领域的工作者已将他们的各自的理论和技术用于药物的研究和生产。没有对人体肝脏吞噬细胞结构和功能的充分了解，就不可能有脂质体（liposome）、纳米脂质体、隐形脂质体（stealth liposome）和免疫脂质体的发展；没有高分子科学技术的配合，就没有各种生物降解型植入剂、长效注射微球剂等。药剂工作者应积极地从相关学科获取研究剂型的本领，扩展和深化剂型和制剂设计理论及制造技术，提倡多学科之间的紧密合作和优势互补，只有这样才能加快我国药物制剂的发展，同时也促进现代药剂学更趋系统化和科学化。(www.xing528.com)

（3）建设和完善药物制剂生产管理和质量管理的科学体系　自实行GMP以来，药品生产出现了新的局面，制剂生产走向有序的、规范的管理，有力地保障了药品生产的质量。截至2004年6月底，全国通过GMP认证的制药企业3101家，占全国药品生产企业总数的61%，备案的企业1723家，至2004年底还将有1000多家企业通过认证，取得第一轮GMP认证的阶段性成果。但是，对于通过认证的一些制药企业来说，如何更深入更全面地理解GMP，特别是在加强GMP管理的软件建设方面（如验证管理），制剂工业还需要作出更大的努力。药物制剂质量的控制已经取得了很大的进步并更趋于规范，如固体制剂的溶出度试验、崩解时限的测定等不仅有了具体的方法，而且有了对测定仪器或设备的要求。但是，从药品生产和设计的角度看，对制剂本身质量的控制远落后于对制剂中含有的活性物质质量的控制。这些活性物质可用各种标准化的分析方法检测，得到可以相互比较和具有统计意义的结果。而对制剂本身的质量控制，并不能完全由活性物质的质量来反映。如颗粒的流动性、软膏的稠度和涂布性、乳剂和混悬剂的流变性、贴剂的黏附性、片剂的孔隙率等都没有公认合理的统一标准和检测方法及设施。在很大程度上制剂的这类质量还只能用经验的或不规范及不一致的方法控制，这就给制剂的评价、生产和设计带来了困难，也影响了制剂及剂型的发展。因此，努力建立和完善剂型、包括传输系统及制剂和工艺过程的科学评价体系，不仅对制剂质量至关重要，而且对提高药剂学的科学性和完整性、提升药剂学的地位也具有十分重要的作用。

（4）努力推进中药制剂的现代化　中药是中华民族优秀文化的结晶和宝库，因其在人民健康事业中的突出优势和特色，数千年来为中华民族的繁衍昌盛作出了重大的贡献，同时也为世界民族药学的发展作出了贡献。中药不但在预防疾病和治疗某些慢性病、疑难病和老年病等方面有其所长，而且在抗菌、抗病毒、消炎、镇痛甚至在急救用药方面都有自身的特点，如参附注射液、生脉注射液在抢救休克病人时比单用强心升压化学药物更加安全有效，发挥了多种药材及其成分的综合作用。科学地大力开发中药这一新药“金矿”，从传统走向现代化，生产出具有高质量和治疗、预防特色的中药制剂，对于发扬光大民族文化精髓、发展国民经济以及提高人民健康均具有不可估量的意义。

中药现代化最终的具体体现是中药产品的现代化，也就是中药剂型的现代化。中药剂型现代化就是将传统中药的优势、特色、中医药经验及理论与药剂学等科学技术及原理相结合，适应当代社会发展和人民用药要求的提高，开发、生产和使用安全性更高、疗效更好、质量更稳定、使用更方便的中药制剂。

中药制剂是指中国独有的中医药理论指导和长期经验积累形成的处方制剂。中医治病防病主要是利用复方，这些复方在中医药理论指导下，处方严谨，疗效确实。西方国家对于天然药物的开发，长期采取成分提取、分离、衍生化、发现新药的道路。我国拥有自己的灿烂文化传统，应在中药制剂的现代化中发扬自己的特色，汲取西方对植物药研究的精华，但不是一味沿袭西方模式。在中医药理论和经验的指导下合理组方和选方，结合现代技术研究中药制剂组方的物质基础和药效学基础，采用现代制剂技术进行生产，在内在质量和外在质量方面（这就需要制药美学的理论与实践的结合）向化学药物制剂靠拢，保证制剂的有效性、安全性、稳定性和依从性，走我国自己的中药制剂现代化之路。

这里顺便从制药美学角度来认识一下药物制剂的“依从性”问题。依从性原指在新药临床试验中病人同意参加试验，按照试验要求，按规定服药和接受检查。如果依从性存在问题，可引起顺从偏性（compliance bias），甚至使试验结论错误。顺从偏性是指某一治疗方案制定后，由于某些病人以某种理由遵守或违反治疗规定、继续或中止治疗等情况造成的误差。这种偏性会影响对药效的正确评价。实际上在临床治疗中也存在依从性问题。举例说，中药汤剂因味苦而使病人不愿服用，经剂型改革改变口感而使病人乐于服用，这不仅体现药物制剂质量的提高，也体现了制药美学的魅力。

（5）面向生物技术药物的发展　生物技术药物将成为21世纪新药的重要来源。生物技术包括利用微生物、动植物细胞，利用基因杂交技术、重组DN A技术、细胞融合技术以及利用分子生物学方法对细胞或生物某些机能进行变更和修复，利用发酵技术或酶工程技术等获得常规方法难以得到的生理活性物质。经过多年的研究，基因工程菌的获得及表达、产品的分离和纯化都已具备产业化的能力。自1982年10月第一个生物技术药物人胰岛素获批准投放市场以来，至2000年国际上已有116种生物技术药物投放市场，369种获得批准Ⅲ期临床试验，2600多种处于实验室或早期临床观察阶段。我国也已有19种生物技术药物投放市场，近30种已进入临床试验开发阶段。利用基因工程受体实验代替传统动物实验的新药筛选方法的革命，必将更快和更多地将生物技术药物推入到制剂和剂型研究的候选行列中来。这一类药物往往与化学药物在理化性质、生物学性质和工艺学性质等方面有很大区别，现多数采用短效注射剂型给药。随着用药要求的不断提高，人们期望更多的非注射给药途径的剂型或长效缓释注射剂的出现，如口服给药的疫苗制剂、口腔或口服给药的胰岛素制剂、长效的生物激素注射微球等。因此，研究生物技术药物的性质，发现新的和有效实用的剂型并制备成高质量的制剂是药剂学面临的重要而艰巨的任务。这也是包括研究药物剂型美在内的制药美学的任务。