围绕质量美核心的三大要件设计：解决微生物污染和微粒污染问题

一、围绕质量美核心的三大要件设计

实质上，这一点是与《药品生产质量管理工程学》或以质量管理为中心的制药工程学相联系。药品生产的三大要件：硬件是药品生产企业的总体布局、生产环境及设施设备，此处以洁净厂房设计为例，来探讨其美学要求；软件是完整的一套文件管理体系，规范企业行为的一系列标准，以及执行标准结果的记录；而人员是软、硬件系统的制定者，制药业的人才不仅需要社会来培养、设计，也需要制药企业继续培养、设计。

洁净厂房设计（洁净室设计）是药品工业设计的重点。随着药品生产技术的发展，使洁净技术得到日益广泛的应用。洁净室的空气洁净度等级已从过去的几个等级扩展到现在的数十个等级，受控环境中控制的粒径已从0.5μm缩小到0.025μm，甚至更为严格的要求；洁净生产环境的控制技术也从控制洁净室的空气洁净度扩展到相关工业产品生产过程所涉及的各类工艺介质、化学品、微振动、静电的严格控制。当然，制药企业的洁净室应该归属于生物洁净室，或称为微生物洁净室。特别是对无菌药品的生产，不论是非最终灭菌制剂，还是能最终灭菌制剂，都必须对环境或产品实行灭菌，实施生物洁净技术。当然，绝对意义上的无菌是无法用试验来认定或用科学的方法来验证的，也就是说，使标准无法确立。因为标准至少需要三个条件，即科学性、安全性和可操作性。生物洁净技术的实施，就为无菌操作或灭菌操作建立了科学性、安全性和可操作性的标准。不同的制剂生产，需要有相应的生物洁净技术标准。

药品GMP的科学精神体现在生物洁净技术的实施方面，就是建立起一套保证体系，其关键不仅在于最终产品的无菌检查或卫生学检查，而且在于将对最终结果的控制转变为对影响因子的控制，转变为对全过程的控制。只有这样，才能从根本上彻底消除空气途径传播的微生物污染与微粒污染。

有关研究表明，产生微生物污染的关系链由以下三个部分组成：

●存在微生物积存的隐患；

●引发微生物繁殖的隐患；

●具有使微生物从积存地散播给产品或易感人群的途径。

生物洁净技术的一个重要措施，就是从根本上破坏或消除空调系统中这条关系链。生物洁净技术要解决的重点：一是微生物污染，这是首要的；二是微粒污染，这是必要的。从实质上看，生物洁净技术是以控制微生物及其代谢物浓度，消除微生物污染或危害为控制目标，同时也是一种对累积性危害微粒的控制。

目前，生物洁净技术已从传统空调提高热湿交换效率的设计思路转换到有效净化除菌上来。防止细菌等微生物的滋生繁殖的原则之一，就是长期保持空调系统的干燥与清洁。相对来说，消除积尘的技术已较为成熟，科学性、安全性及可操作性的标准已通过实践证明是可行的。

有效净化除菌的设计思路关键在于形成湿度控制优先观念。也就是说，优先考虑将系统中水分尽快排除，避免水分的产生、飞扬、积存或局部形成高湿度，进一步切断微生物滋生繁殖的关系链。生物洁净室内控制相对湿度，也是这个道理。显然，有些制药企业输液制剂灌装间也必须严格控制湿度，防止水分滋生细菌。实施全新的微生物污染控制概念，要将预防与综合治理结合起来（如制药企业采用多种防菌与消毒灭菌措施，医疗机构采取防菌与抗菌），将除菌的物理性能与杀菌的化学性能有机地结合在一起，将宏观的空气净化技术与微观的材料合成技术结合起来，开发新型的空调机组与净化系统，有效地解决二次污染，为制药企业与医疗机构提供切实可行的保证体系。

国际标准化组织ISO/TC 209洁净室及相关受控环境技术委员会（Technical Committee ISO/TC 209，Clean rooms and associated controlled environments）从1999年开始相继制定并颁布了ISO 14644及ISO 14698洁净室及相关受控环境的系列标准，其目录如下：

ISO 14644-1　空气洁净度等级划分

ISO 14644-2　为认证与ISO 14644-1连续的相符性的测试和监测技术要求

ISO 14644-3　洁净室计量与测试方法(www.xing528.com)

ISO 14644-4　洁净室设计、施工

ISO 14644-5　洁净室运行

ISO 14644-6　术语、定义及单位

ISO 14644-7　隔离与屏障

ISO 14644-8　悬浮分子污染分类

ISO 14698-1　生物污染控制：总则及方法

ISO 14698-2　生物污染控制：生物污染数据的评价与判断

我国的国家标准《洁净厂房设计规范》（GB 50073—2001）已颁布实施，其中洁净室的空气洁净度等级采用了ISO 14644-1中的相关部分，这是我国的洁净厂房设计、建造逐步融入国际洁净技术标准迈出的重要步伐。

随着科技的发展，洁净室已从一般洁净室形式逐步发展到隧道式洁净室、开放式洁净室+隔离装置、微环境等多种形式。在药品生产的污染控制技术发展中引人注意的还有先进的隔离技术。ISO对“隔离技术”（isolation technique）定义为：“某范围内的局部受控空间，用于将产品与外界污染隔开或将人员及环境与产品污染隔离开。”

隔离技术，又称隔离系统。这不仅被国际有关组织确认，而且被某些国家或区域制定为相应的法规。例如，美国EDA要求对灌装的注射性医药产品要达到10^-6无菌保证等级（指微生物残存率），为避免污染，其中机器设备的重要措施，就是在灌装线周围建立隔离区，将操作人员隔离在灌装区外。又例如，欧盟的GMP指南中也强调了在生产区降低人为影响，采取彻底的隔离技术和自动控制系统以保证无菌产品的生产。因此，隔离技术正式成为无菌药品生产车间设计和制剂设备设计、生产和改造的重要内容。在欧美等一些国家出现的自动化、密闭化的无人制剂车间，充分体现了隔离系统的污染控制技术。

隔离技术是使机器隔离，但并不是意味着不要人工操作。尽管生产的全部自动化，减少了人工介入，但在生产运行的起始和结束，以及为了校正动作和纠正发生故障等，仍需人工操作。因此，要求机器隔离后应使人工操作很方便。要达到人工操作机器的方便性，必须做到人机工程的合理性，这些都是制药美学研究的范围。用于保护机器的安全开关，以及必须通过手动的操作，应方便安全。例如，对于自动生产线上机器的隔离区必须使操作者能通过隔离手套方便操作。

具有隔离系统的新一代灌装机已经在制药业应用，使污染控制技术达到一个新的高度。有效的、高质量的无菌药品生产，使得制药企业获得非常满意的无菌生产质量，也取得了可观的经济效益，积累了无形资产。

总之，围绕质量美核心的三大要件设计是综合性的多学科的理论与实践结果的集成，它不仅丰富着药学各学科的内容，也丰富着制药美学的内涵。