霉菌与土壤的礼物：揭秘科普知识百科全书中的医药知识

霉菌和土壤给人类的礼物

许多人都有嗓子发炎的经历。当你咳嗽、嗓子痛并且发烧的时候，医生很可能给你做个青霉素皮试，在你前臂上注入一点药，过20分钟，一看没有反应，那么就会给你肌肉注射青霉素。两三次以后，你的烧退了，嗓子也不痛了。这样的事对许多人都不会感到什么意外，似乎一切都已顺理成章了。然而，如果在19世纪初，得了一些感染性疾病，一切就不会那么顺利了。因为那时还没有青霉素等抗生素类药物。

现代的抗生素是药物学上的一个极重要的内容，它们的发现经历了很长、很曲折的过程。特别是青霉素的发现不仅在医药上，而且对人类的进步都具有非常重要的意义。其实，自古以来人们就从实践中摸索出一些治病的方法。

如中国的裁缝曾用发霉的浆糊消除脓肿，古代的马雅人用菌类治疗伤疤和胃病，巴西人用蕈菌包扎伤口。中欧某些地区的人至今仍用发霉的面包作为包扎伤口和消毒用。19世纪英国和美国用酵母治病很普遍。

一生都在研究病菌的巴斯德思考着这样的问题:被病菌夺去生命的病人埋入地下后，这些病菌在土壤中还能生存和繁殖吗?人们喝地下井水会不会被传染?因为据估计，假如霍乱菌能无限制地繁殖下去，一个霍乱菌一天可以繁殖一千吨的子孙，两个星期之内就可以多到遮满整个地球表面，这将是多么可怕的情景!幸运的是，这些病菌在繁殖过程中会遇到很多的干扰和抵抗，其中之一就是自然界中有许多能抵抗病菌的霉菌。

抗菌素的发现史可以追溯到1928年，当时在英国伦敦圣玛丽医院工作的细菌学家弗菜明(Fleming)教授，有一次，他无意中把一块带有细菌菌落的培养皿平放在窗台上。不久以后，在这块培养皿中长出了一团团青绿色的霉花。更出乎意料的是，霉花附近的细菌有的死亡，有的枯萎。这个奇怪的现象引起了弗菜明极大的兴趣。经过反复的研究，弗菜明终于找到了答案，原来那种形成青绿色霉花的青霉菌，能够分泌出一种杀死或防止细菌生长的物质。弗菜明把这种物质命名为青霉素，并在1929年6月，把自己的发现写成论文发表在英国《实验病理学》杂志上。但是，青霉素的制造在当时相当困难，质量也不稳定，人们逐渐在这一科学难关面前停滞下来，弗菜明的发现也渐渐被遗忘了。

10年以后的1939年，一个英国病理学家弗洛里(Florey)继续弗菜明的工作。他从几十吨青霉菌培养液中提取到一小匙棕黄色的粉末——最早的青霉素粉制剂。1940年5月，这种粉剂青霉素被用于治疗实验性链球菌感染的老鼠，疗效极好。1941年，在英国牛津，青霉素粉剂被第一次用于治疗一个患葡萄球菌和链球菌双重感染、生命垂危的警察，治疗的结果简直令人吃惊，病人很快痊愈，恢复了健康。从此青霉素的研究和生产得到了蓬勃的发展。

然而，那时的英国，正遭受第二次世界大战战火的严重威胁，大规模制造青霉素在英国已是完全不可能了。于是这项工作从1942年起在美国进行。由于制造、提纯方法的不断改进，白色粉末状纯净的青霉素终于问世。在1943年春天，就用青霉素治愈了200个病人;到1943年夏天，已经积累了500个临床治愈病例。青霉素的发现，不但在治疗中发挥了很大的作用，并为其他抗菌素的研制开辟了道路。为了表彰这项医学成就，弗菜明、弗洛里等三人获得了1945年的诺贝尔医学奖。

弗莱明(www.xing528.com)

瓦克斯曼是研究土壤的微生物专家，他很早就注意杀菌物的研究。1945年他首先命名杀菌物为抗生素。1942年，瓦克斯曼的助手们经过艰苦的努力，终于从上百个微生物中分离出两种放线菌，一种是在仓库空地堆积废物土壤中发现的，另一种是在鸡的喉头发现的。从这两种放线菌中分离得到一种物质被称为链霉素，它能够抵抗革兰氏阴性病菌，更令人兴奋的是对结核杆菌有很强的抵抗作用。由于青霉素的成功，而促使大家热心地研究链霉素，所以在几个月内就取得了决定性的突破。此后仅2年，美国药厂就生产了近20吨链霉素。

由于众多人的研究，1948年就弄清了链霉素的化学结构。科学家发现，在链霉素的分子中有一个很像葡萄糖的结构，只是所有的羟基都在相反方向，就像是葡萄糖的一个镜像。链霉素中的另一结构肌醇环的羟基排列也和人体中天然存在的肌醇环不同。有人认为链霉素所以能抑菌，可能就是由于链霉素分子中的这些与葡萄糖和肌醇的相似性而对细菌产生竞争性的抑制。还有，这些抗生素与某些维生素也很相像，这也是竞争性抑制。但是一个能干扰细菌细胞的抗生素往往也能干扰人的细胞，因此，许多抗生素无法用于人体。像青霉素这样对人体细胞基本无毒的抗生素是很少的。链霉素对人就有相当大的毒性，长期使用能伤害第八对脑神经而影响听力，故链霉素不能长期连续使用，需要和别的药物交替使用，以保证用药安全。

在发现链霉素后的十年，即1943～1953年间，又在普查土壤标本过程中，发现了3000多种新的抗生素。但其中只有15种有临床应用的价值，有现在较常用的氯霉素、金霉素、土霉素等。这些抗生素抗菌范围较广，科学家称它们为广谱抗生素。由于氯霉素的化学结构简单，可以用合成方法来生产。

现在，医学上使用的抗生素已有十大类，数千种，这是前人所没有想到的，因为医学界对抗生素的热情曾经有过许多次的起落。1940年瓦克斯曼与杜伯斯在美国细菌学会上发表抗生素药物的演讲，学会竟找不到人来听2个小时的报告。但是6年后情况就不同了，再开会时听众极为踊跃，以致于要限制开会的人数和内容。有一段时间里，新抗生素的发现被当作特大新闻公布。

现代，由于对抗生素化学结构与药理作用的关系有了进一步的了解，对青霉素的研究有了长足的进展。比如关于青霉素结构的研究，在1943年由钱恩和阿勃拉汉(E.P·Abraham)首先提出四元β—内酰胺环并合五元噻唑烷环，包括一个硫一个氮和三个碳。一直到1945年，有人用X线衍射技术进行X射线结晶分析才确定了青霉素的上述结构。1958年麻省理工学院的希汉(J.C.Sheehan)等用新的试剂才完成了青霉素的全合成。但是，由于青霉素的合成法竞争不过发酵方法，所以至今也不能成为生产的方法。现在许多国家均采用发酵产物进行半合成的方法，已生产了许多有医用价值的新药。

目前用得最多的青霉素G，它是用玉米发酵液生产的。玉米中含有苯乙酸，从苯乙酸衍生青霉素的侧链称为青霉素G。1954年发现的苯氧甲基青霉素在胃酸中稳定，故可以口服，现在已有口服青霉素。

针对许多细菌对青霉素G具抗药性的问题，现已研究出有效的头孢霉素。头孢霉素和青霉素在化学结构上都含有β—内酰胺环，其他结构也很相似，因此，将它们合称为β—内酰胺抗生素。这类抗生素很重要，也是研究得最多的抗生素。随着细胞药理学和分子药理学的发展，对青霉素作用机制有了更进一步的了解。在威斯康星大学工作的李德伯格(J·Lederberg)最早观察到青霉素能干扰细菌细胞壁合成。后来纽约大学院的萨尔顿(R·J·salton)，哈佛大学的斯脱洛明格(J·L·strominger)，纽卡斯尔大学的鲍狄莱(J·Baddi1ey)和其他许多研究者发现革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌细胞膜都覆有一层肽聚糖，也称为粘肽或胞壁质，这种结构使细胞具有一定形态和坚硬度。青霉素所以能对抗细菌就是由于它对细菌细胞壁的溶解作用，不过还有许多直接引起细菌死亡的溶菌的原因还不了解，例如细菌如何产生耐药性的这个问题就比较复杂。现代细胞药理学的研究表明，革兰氏阴性和阳性菌都能产生使β—内酰胺环打开的β—内酰胺酶，这是对青霉素产生抗药性的一个重要因素。

利兰(Lilly)实验室发现用青霉素转化成头孢霉素的巧妙的化学反应路线，以及将甲氧基引入结构中的方法。用这些方法现在已制造出好几千种青霉素和头孢霉素，医学上常用的就有上百种。现在，抗生素家族中，不仅有抗细菌的成员，还有抗霉菌及抗肿瘤的，真是一个大家族了。