第三十五章 急性白血病
白血病（1eukemia）是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。根据白血病细胞的成熟程度和自然病程将白血病分为急性白血病（acuteleukemia，AL）和慢性白血病（chronicleukemia，CL）。急性白血病是由于造血细胞在增殖发育过程中发生了一系列基因的改变，从而使得造血细胞增殖失去调控和分化停滞，使得大量的原始造血细胞积聚在骨髓和外周血中，这些细胞对正常造血细胞的生长具有抑制作用，并逐渐取代正常的造血组织结构。由于该疾病进展迅速，如果不及时治疗，患者通常在患病后数周或数月内死亡。
我国急性白血病的发病率为（3～4）/10万，急性和慢性之比为4:1，男性与女性的死亡率分别为2.79／10万和2.23／10万。白血病的死亡率分别为男性恶性肿瘤的第6位，女性恶性肿瘤的第8位。
一、病因及发病机制
（一）病因
以下几种因素与白血病的发生有关。
1.化学因素苯的致白血病作用已肯定。抗癌药中的烷化剂可引起继发性白血病，乙双吗啉致白血病作用近年报道甚多，氯霉素、保泰松亦可能有致白血病作用。
2.放射因素患病危险年龄与接触射线时的年龄和射线剂量有关。
3.病毒因素在人类白血病中分离出I型人类T细胞白血病／淋巴瘤病毒并明确了其是引起成人T细胞白血病发生的原因。
4.遗传因素遗传因素在人类白血病发生中的作用是通过对家族白血病、孪生子和某些先天性疾病的白血病调查中进行分析和研究所获得。一些先天遗传性疾病如先天愚型、先天性再障、先天性血管扩张红斑病及先天性丙球缺乏症等患者的白血病发病率均较高。
5.其他许多血液病例如骨髓纤维化、骨髓异常增生综合征、恶性淋巴瘤、多发性骨髓病、阵发性睡眠性血红蛋白尿等最终可演变成急性白血病。
（二）发病机制
白血病的发病机制尚不完全清楚。以上诸多因素致基因突变、染色体断裂和易位可使原癌基因的表达被激活，抑癌基因表达受到抑制或形成具有蛋白激酶活性的融合蛋白，导致白血病的发生。总之，遗传学的不稳定性，药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发生因素，造血祖细胞通过多个步骤获得对致白血病因子的敏感性，白血病的发生是一个多步骤的过程。
二、诊断
（一）临床表现
急性白血病以儿童和青年多见，起病急骤，有高热、进行性贫血和严重出血倾向。
1.正常血细胞减少症状指因白血病细胞增生，抑制了正常的白细胞、红细胞和血小板生长所引起的感染、贫血和出血等症状。
（1）半数的患者以发热为早期表现，可低热，亦可高达39～40°C以上，热型不定。感染最易发生在呼吸道和皮肤、黏膜交界处，如肺部感染、扁桃体炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，肛周炎、肛旁脓肿亦不少见，严重时可致败血症。
（2）约40%的患者早期就有出血。出血的原因是血小板减少。出血可发生在身体的各部，如皮肤淤点、淤斑、鼻衄、牙龈出血、月经过多、眼底出血，甚至颅内出血。
（3）贫血往往呈进行性发展，为正常细胞性贫血，半数患者就诊时已有重度贫血。
2.白血病细胞增多症状这是因为异常增生的白血病细胞对器官和组织浸润所致的各种临床表现。
（1）淋巴结和肝脾肿大：可有轻至中度肝脾肿大，淋巴结肿大以急性淋巴细胞白血病多见。
（2）骨骼和关节疼痛：尤以儿童多见。
（3）眼部改变：粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤，可引起眼球突出、复视或失明。
（4）口腔和皮肤的改变：急性单核细胞白血病、急性粒—单细胞性白血病时，白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀；可出现蓝灰色斑丘疹或皮肤粒细胞肉瘤，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色皮肤结节。
（5）中枢神经系统：患者表现为头痛、恶心、呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷。脊髓浸润可发生截瘫。神经根浸润可产生各种麻痹症状。
（6）睾丸：睾丸受浸润，出现无痛性肿大，多为一侧性，但活检时往往也可见其受到白血病细胞浸润。
（7）其他器官：白血病细胞可浸润其他各器官，如肺、心、消化道、泌尿系统等均可受累，但不一定有临床表现。
（二）辅助检查
1.血象大多数患者白细胞增多，可超过100×109／L，称为高白细胞性白血病。但也有少数白细胞不增多性白血病。血片分类检查见原始或幼稚细胞占多数，对诊断意义大。
2.骨髓象多数病例骨髓象有核细胞显著增高，主要是白血病性的原始和幼稚细胞，正常的幼红细胞和巨核细胞减少。特别注意约有10%急性骨髓细胞白血病增生低下，称为低增生性急性白血病。
3.细胞化学反应主要用于鉴别各类白血病细胞，各类白血病的细胞化学反应有不同的特征。如急性淋巴细胞白血病过氧化酶（－），糖原染色（＋），非特异性酯酶（－），中性粒细胞碱性磷酸酶增加等表现。
4.免疫学检查白血病细胞免疫学标志，可以区别急性淋巴细胞白血病与急性非淋巴细胞白血病及各亚型的白血病细胞。
5.染色体和基因改变某些白血病常伴有特异的染色体和基因改变。某些急性白血病尚有N-RAS癌基因点突变、活化，抑癌基因P53、RB失活等。
6.粒—单核系祖细胞（CFU—GM）半固体培养急性髓细胞白血病骨髓CFU-GM集落不生成或生成很少，而集簇数目增多；缓解时集落恢复生长，复发前集落又减少。
7.血液生化改变血清尿酸浓度增高，尿中尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结果。急性单核细胞白血病血清和尿溶菌酶活性增高，急性粒细胞白血病不增高，而急性淋巴细胞白血病常降低。
三、临床分型
（一）急性非淋巴细胞白血病分型
1.M0急性髓细胞白血病微分化型（acutemyeloblastic1eukemiaminimallydifferentiated，AMLMinimallyDifferentiated）。
2.Ml急性粒细胞白血病未分化型（acutegranulocyticleukemiawithoutmaturation，AGLwithoutMmaturation）。
3.M2急性粒细胞白血病部分分化型（acutegranulocyticleukemiawithmaturation，AGLwithmaturation）。
4.M3急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia，APL）。
5.M4急性粒一单核细胞白血病（acutemyelo—monocyticleukemia，AMML）。
6.M5急性单核细胞白血病（acutemonocyticleukemia，AMOL）。
7.M6急性红白血病（acuteerythroidleukemia，AEL）。
8.M7急性巨核细胞白血病（acutemegakaryocyticleukemia，AMEL）。
（二）急性淋巴细胞白血病分型
共分3型，诊断标准如下：①L1。原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12/μm）为主。②L2。原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径>12μm）为主。③L3。原始和幼淋巴细胞以大细胞为主。(www.xing528.com)
四、治疗原则
（一）一般处理
1.紧急处理高白细胞血症当循环血液中白细胞数>200×109／L时，患者可产生白细胞淤滞症，表现为呼吸困难，甚至呼吸窘迫、低氧血症、反应迟钝、言语不清、颅内出血、阴茎异常勃起等。高白细胞血症不仅会增加患者的早期死亡率，也增加髓外白血病的发病率和复发率。因此当血中白细胞>100×109／L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞，同时给以化疗药物，并预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症。
2.防治感染白血病患者常伴有粒细胞减少，特别在化疗、放疗后粒细胞缺乏将持续相当长时间。在此期间，患者宜住层流病房或消毒隔离房，重组粒细胞集落刺激因子或重组粒—巨噬细胞集落刺激因子可缩短粒细胞缺乏期，用于AML；对于老年，强化疗或伴有感染的AML也可使用。如有发热，应做相应的血培养并迅速进行经验性抗生素治疗。
3.成分输血支持治疗严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞维持Hb>80g／L，但白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞,以免进一步增加血黏度。如果因血小板数过低而引起出血，需输注单采血小板悬液直至止血。为预防严重出血，需要维持血小板≥10×109／L，当合并发热感染时即使患者尚无出血，也应维持血小板>20×109／L。
（二）化学治疗
目的是达到完全缓解并延长生存期。
1.完全缓解的标准即白血病的症状和体征消失，血象Hb≥l00g／L（男）或90g／L（女性、儿童），中性粒细胞绝对值≥1.5×109／L，血小板≥100×109／L外周血白细胞分类中无白血病细胞。骨髓象：原粒细胞+早幼粒细胞（原单＋幼单核细胞或原淋巴+幼淋巴细胞）≤5%，红细胞及巨核细胞系列正常。
2.化疗实施的原则早治、联合、间歇和分阶段。要争取早期诊断，创造条件早期治疗。因为白血病克隆越小，浸润程度越轻，化疗效果越明显，预后也越好。必要时在抗感染和支持治疗的同时给予化疗。
目前主要采用联合化疗治疗急性白血病。每一疗程结束后，应间歇2～3周再进入第二疗程。因为白血病细胞大部分处于增殖周期，疗程中易被化疗杀灭。难以被化疗杀灭的静止期（G0期）白血病细胞将在疗程间歇时补充进入增殖周期。故疗程之间的间歇有利于残留白血病细胞被下一疗程化疗药物所杀灭。因大部分白血病细胞株的倍增时间较长，白血病细胞恢复慢于正常造血的恢复，所以适当的间歇时间对正常造血功能恢复有利。
急性白血病未治疗时体内白血病细胞的数量相当大，估计为1010～1013。需要经诱导治疗、巩固治疗和维持治疗3个阶段，逐步消灭残存白血病细胞，实现防止复发、延长无病生存期的目的。达到完全缓解标准时体内白血病细胞为106～108，此时髓外某些隐蔽之处尚可有白血病细胞浸润，因此，完全缓解后应实施巩固缓解的治疗4～6疗程，使白血病细胞减少到104，然后进入维持阶段。
急性淋巴细胞白血病化疗：急性淋巴细胞白血病患者诱导缓解治疗的经典方案是VP方案即长春新碱+泼尼松。儿童完全缓解率高达80%～90%，成人的完全缓解率仅50%，VP方案复发率比较高，若在VP方案上加上门冬酰胺酶或柔红霉素，或4种药物同时应用（VLDP方案），可使成人完全缓解率提高到72%～77.8%。
急性非淋巴细胞白血病诱导缓解的几种联合化疗方案有：VP方案、VDP方案、VAP方案、VLP方案、VDLP方案、MVLD方案等。但要注意巩固治疗，方法有：①原诱导方法巩固4～6个疗程。②以中或大剂量阿糖胞苷为主的强化治疗。也可加用柔红霉素、安吖啶、米托蒽醌等。③大剂量甲氨蝶吟治疗缓解后的急性淋巴细胞白血病。④用与原诱导治疗方案无交叉耐药的新方案。每1～2个月化疗一次，共计1～2年，以后停用化疗，密切随访，如有复发再行治疗。
中枢神经系统白血病的治疗：常见于急性淋巴细胞白血病，通常在急淋缓解后开始预防性鞘内注射甲氨蝶吟，每次10mg，每周2次，共3周。若甲氨蝶呤疗效欠佳，可改用阿糖胞苷30～50mg/m2鞘内注射，每周2次。
（三）骨髓移植
骨髓移植在治疗复发与难治性白血病、清除微量残余白血病、治愈白血病中有一定的作用，特别是异基因骨髓移植。
大多数急性白血病患者，只要有HLA匹配的同胞供髓者都应在第一次缓解期内进行骨髓移植。患者年龄对骨髓移植的疗效有影响，应将年龄控制在50岁以下较稳妥。儿童非高危组急性淋巴细胞白血病化疗效果较好，可不必在第一次缓解后进行移植治疗。自体骨髓移植是在白血病获得缓解后利用自己骨髓的大剂量放、化疗后进行移植。争取在第一次缓解期进行。
自体外周造血干细胞移植方法治疗急性白血病，移植简便安全，混入的肿瘤细胞较少，骨髓的造血功能恢复较快。所以现在自体外周造血干细胞移植已经替代了自体骨髓移植。异基因外周造血干细胞移植发展也很快，异基因骨髓移植正在被替代中。脐血中含有大量造血干细胞，采集正常脐血，冷冻储存，可输给主要组织相容复合体（MHC）相同的患者，使之重建造血功能。由于受脐血采集量的限制，目前主要用于治疗体重较轻的儿童患者。
急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，其克隆中的白细胞增殖失控，分化障碍，凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血受到抑制，基于此理论，选择适合病例做造血干细胞移植。造血干细胞移植对治愈成人ALL至关重要。异基因造血干细胞移植可使40%～65%的患者长期存活。
未经治疗的急性白血病患者平均生存期仅3个月左右。经过现代治疗方法，已有不少患者取得疾病缓解以至长期存活。急性淋巴细胞白血病中1～9岁患者预后较好，部分患者可以治愈。
（段秀泉 陈风梅 游冬阳）
五、护理措施
（一）心理护理针对患者的性格、社会文化背景及心理需要，有针对性地进行心理疏导。对患者有同情心，使患者从沉重的精神压力下解脱。患者需经常抽血及做骨髓穿刺检查，应热情、耐心地进行解释，事先说明目的、必要性以及操作过程，操作时体贴关怀患者，尽量减轻不适。介绍经过化疗和缓解的典型病例，鼓励患者正视疾病，以积极态度坚持完成化疗并介绍药物可能出现的不良反应。鼓励患者家属参与护理过程，使患者感到自己处于关心、同情、舒适、安全的医疗环境中，从而增强战胜疾病的信心。
（二）充分休息
协助患者洗漱、进餐、大小便、翻身等，减轻患者体力消耗，是支持疗法的重要内容。有颅内出血倾向者绝对卧床休息。
（三）饮食护理急性白血病是严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗的不良反应可引起患者消化道黏膜炎及功能紊乱。故应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。化疗发生口腔溃疡的，应给少量软质清淡食物，避免刺激口腔黏膜。烹调要适合患者口味及爱好，避免在化疗前后1h进食，以免呕吐，并加强口腔护理。
（四）出血的护理
严密观察出血的先兆，口腔黏膜血疱常意味着血小板明显减少，是严重出血的先兆；如有头晕、头痛、呕吐、黑便，提示消化道出血；如有突然视物模糊、头晕、呼吸急促，喷射性呕吐，甚至昏迷，提示颅内出血。应宽慰患者，减少其紧张情绪。护理操作时动作应轻柔，尽量减少或避免肌内注射；有牙龈、鼻腔出血时给肾上腺素棉片或棉球局部压迫，局部冷敷，减少刺激。颅内出血患者应头部置冰袋或冰帽，高流量吸氧，保持呼吸道通畅，按医嘱及时给药，消化道出血的患者按上消化道出血进行护理。
（五）感染的护理急性白血病患者应安排在特殊病房内，如洁净单人房间、带塑料罩的密闭式隔离床或层流室内。限制探视防止交叉感染，对患者实行保护性隔离措施。严密观察患者有无感染征象，并警惕败血症的发生。除让患者注意卫生外，应按医嘱让患者服用抗生素。如急性白血病患者体温升高达38.5℃以上时，排除输血、输液反应，则应考虑已有感染，立即给予广谱抗生素如头孢他啶等高效抗生素静脉滴注，观察48～72h，如患者体温已降，仍应用药数日。
（六）缓解疼痛不适
疼痛是白血病患者最惧怕的，可调整体位使其较为舒适，可与患者聊天等使患者不专注于疼痛的体会或鼓励患者做气功等缓解疼痛。必要时按医嘱给予止痛剂。
（七）化疗注意事项
化疗时患者需反复静脉给药，而且药物刺激性强，必须保护静脉，有计划地选择应用血管，从四肢远端，左右交替使用，不宜用最细静脉以防静脉外漏、外渗。如有药物外渗、外漏时，应做局部处理。多数药物可产生骨髓抑制和胃肠道反应，使用过程中注意观察恶心、呕吐、口腔黏膜感染出血等表现，柔红霉素和三尖杉酯碱尚可引起心肌损害，应注意心率、心律变化。
为减轻化疗药物的不良反应应注意以下几点：①控制静脉滴速，不可过快，每分钟20～40滴为宜。②有胃肠道反应时，饮食易清淡，必要时给多潘立酮口服。③用长春新碱可出现末梢神经炎，可补充维生素B。④鞘内注射药物后应去枕平卧6h，以免头痛。
（八）防治尿酸性肾病
由于急性白血病在化疗时大量破坏白血病细胞，使血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生尿酸性肾病。因此应鼓励患者多饮水，最好24h持续静脉补液，使每小时尿量>150mL／m2并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇，每次100mg，每天3次，以抑制尿酸合成。少数患者对别嘌醇会出现严重的皮肤过敏，应予注意。当患者出现少尿和无尿时，应按急性肾衰竭处理。
（九）骨髓移植的护理
1.移植前准备
（1）心理护理：向患者解释说明目的、操作方法和应配合事项，消除其顾虑及心理排斥情绪。
（2）患者做组织配型、细胞遗传及基因型检查，并做血液学、细菌学、免疫学、肝、肾功能及心电图检查。
（3）用免疫抑制剂及60Co全身照射做预处理2～4天，以抑制患者的免疫系统和消灭体内白血病细胞，注意全身毒性反应及消毒隔离，防治出血和感染。
（4）严密消毒隔离：患者进层流室前做好清洁工作，包括理发（要求剃光头）、洗浴、修剪指甲等；进层流室前3天开始，口腔用消毒液漱口，服肠道抗生素，饮食用蒸汽消毒后食用，水果清洗后浸泡于1:5000高锰酸钾溶液30min，用无菌刀削皮后食用；进层流室当天用1:2000氯己定溶液进行药浴20min换消毒衣服；患者用物均需消毒后使用（用紫外线照射30min）。
2.移植时观察移植前准备就绪，休息l天后，用输液器经静脉快速滴注做骨髓移植，滴注过程中注意有无输血反应和栓塞现象。
3.移植后的护理
（1）输髓后患者精神负担较重，必须关心体谅患者痛苦，尽力帮助患者度过移植关。
（2）注意有无皮疹、黄疸、腹泻等抗宿主反应现象，并及时与医师联系，做必要处理。
（何美云 许 敏 徐妖珍）
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