第三十三章 多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（multiplemyeloma）也称浆细胞骨髓瘤（plasmacellmyeloma），骨髓瘤病（myelomatosis）或Kahler病，是由于合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞恶性增生所致的肿瘤性疾病。多发性骨髓瘤为浆细胞肿瘤的最常见形式，系由单克隆的浆细胞异常增生所致的恶性疾病，其特征为异常浆细胞恶性增殖并浸润骨骼及软组织及产生M蛋白。临床表现可有骨骼破坏及疼痛、病理性骨折、高钙血症、贫血、出血、肾功能损害、免疫球蛋白异常及因免疫缺陷所致的易感染，也可并发淀粉样变性及凝血障碍。M蛋白的数量与患者体内肿瘤负荷成正比。
多发性骨髓瘤在欧美国家的发病率是每年3／10万，我国的多发性骨髓瘤较西方国家略少见，近年来全球发病呈上升趋势。多发性骨髓瘤以男性多见，占60%~70%，男女比例为（1.6~3）:1，老年人多发，98%在40岁以后发病，40%大于70岁，平均发病年龄为68岁。
多发性骨髓瘤的病因与发病机制尚未明。目前认为多种原癌基因与抑癌基因的相互作用，尤其是原癌基因可能被基因重组、染色体易位以及病毒感染、电离辐射等多种病因激活，被激活的癌基因的蛋白质产物可导致一株浆细胞或B淋巴细胞无节制地增殖，并伴分化成熟异常，而导致多发性骨髓瘤的发生。
一、诊断
（一）临床表现
多发性骨髓瘤起病多徐缓及隐袭，早期患者可无特殊症状，仅表现为不明原因的血沉增快、不明原因的蛋白尿等，经过3~10个月，乃至长达数年，如为一局限性浆细胞瘤，则可停留原状长达10~20余年之久，即所谓的“临床前期”而后转变为多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤的临床表现复杂多样，常不引人注意，误诊率高。
1.骨痛骨髓瘤细胞在骨髓腔内恶性增生，浸润骨骼及骨膜，影响骨皮质血液供应，此外，骨髓瘤细胞还分泌破骨细胞的激活因子（OAF），刺激破骨细胞，使其活性增加，溶解吸收骨质，从而引起弥漫性骨质疏松或局限性溶骨性骨质破坏。故骨痛为首发和最常见症状之一，疼痛部位以腰骶部最多见，其次为胸骨和（或）肋骨、四肢骨骼及其他部位（包括骨关节）疼痛。疼痛程度轻重不一，早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性，且常由活动引起，疼痛随病情进展而加重，后期渐剧烈，可为持续性，直至不能起床。
2.骨骼肿块和病理性骨折骨髓瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜，可引起局部肿块状突起，质硬如橡皮，无压痛或仅有轻压痛。多见于胸骨、肋骨、颅骨、锁骨、肩骨、鼻骨及下颌骨。骨质疏松可致病理性骨折，多发生于活动或扭伤后，多见于下胸椎及上腰椎的压缩性骨折或肋骨的自发性骨折以及锁骨或长骨的骨折。
3.骨髓造血功能受损由于骨髓瘤细胞在骨髓内恶化增殖，排挤正常造血组织，浸润破坏正常的造血微环境，加之肾功能不全、反复感染、放疗及化疗，以及可能存在的溶血、失血及营养不良等多种因素也会直接造成或进一步加重贫血。造血功能受损同时也导致血小板减少，加之M蛋白覆盖于血小板表面，影响其功能，还可聚集凝血因子V、Ⅶ、Ⅷ，凝血酶及纤维蛋白原导致凝血障碍，以及M蛋白所致的高黏滞血症及淀粉样变对毛细血管壁有损伤，患者常有出血症状。出血一般不重，常见部位为鼻黏膜、齿龈及皮肤，晚期可有内脏及颅内出血。
4.髓外浸润约70%多发性骨髓瘤患者的骨髓外器官组织可见骨髓瘤细胞浸润，其中以肝、脾、淋巴结及肾脏较为多见，引起受累器官症状。
5.神经系统病变较为常见。神经系统损害包括神经根损害、脊髓受压而截瘫、颅内损害、周围神经病变等。轻者导致受压神经根的相应区域的感觉及运动障碍表现，重者出现胸、腰椎脊髓受压所致的截瘫。当病变侵入中枢神经系统时，可出现骨髓瘤性脑膜炎乃至颅神经和（或）脑实质损害的相应定位表现。也可表现为单发性或多发性神经炎。
6.高钙血症广泛的溶骨性破坏导致血钙增高，而肾功能不全影响尿钙排泄，又加重血钙增高，此外M蛋白可与钙结合致总钙增高，而游离钙增高不明显。高钙血症的症状出现快，可出现头痛、厌食、恶心、呕吐、多尿，甚至心律紊乱和昏迷。钙盐沉积在肾实质又可加重肾损害，高钙血症是预后不良因素之一。
7.感染由于异常单克隆球蛋白缺乏免疫活性，而正常免疫球蛋白的合成受抑或分解加速，C4缺乏，体液免疫缺陷，后期又有白细胞减少伴功能缺陷，致患者易发生感染，引起肺炎、带状疱疹、泌尿系统感染乃至败血症等。为本病的最主要死因。
8.高黏滞度综合征M蛋白大量增多，使血液黏滞度增加，影响正常血液循环，产生中枢神经系统、肾脏及视网膜病变，表现为头晕、眼花、视力障碍、手足麻木、肾功能受损、嗜睡乃至昏迷以及视网膜静脉充血、渗出与出血。高黏滞度综合征还可引起雷诺现象。
9.肾脏损害是本病重要表现之一。临床表现为蛋白尿、管型尿，甚至肾衰竭。肾衰竭是本病的最初表现，也是本病的主要死因之一。
（二）辅助检查
1.血液学检查所有患者都有不同程度的贫血，随病情加重而贫血严重。外周血表现为正常色素、正常细胞性贫血。血片中红细胞呈缗钱样。白细胞和血小板正常或减少。红细胞沉降率增快。浆细胞白血病时浆细胞占血细胞总数20%以上，或浆细胞绝对数高于20×109／L。
2.尿液检查本病患者肾功能常受损害，90%以上可有蛋白尿，晚期可出现尿毒症。40%~70%患者的尿本一周蛋白阳性。这是一种小分子蛋白，经肾小球滤过。pH4. 5~5的尿加热至50°~60°C时出现蛋白凝固的混浊沉淀物，继续加热至90°C，此种凝固蛋白质会溶解，待尿冷却到50°~60°C时又会出现蛋白质凝固。
3.骨髓检查为明确诊断的决定性因素之一。在早期，病变可仅呈局灶性分布，加之骨髓瘤细胞比例偏低，故一次检查为阴性不能排除本病，需做多部位穿刺。正常骨髓中浆细胞数少于2%，骨髓涂片中浆细胞数>15%，并伴有形态异常时，应考虑本病的可能。是确诊多发性骨髓瘤的依据之一。多发性骨髓瘤累及骨髓呈片块状，浆细胞分布不均衡，呈弥漫状、局造性、间质性或以上几种情况混合表现。浆细胞白血病的骨髓显示浆细胞弥漫替代正常造血细胞。浆细胞的形态可从幼稚到成熟。骨髓瘤细胞分化程度和弥漫程度决定预后好坏，分化差者预后差，生存期短。
4.X线检查主要表现有3种，①弥漫性骨髓疏松，主要发生在脊柱、肋骨、骨盆。②典型的虫蚀样、穿凿样改变，颅骨、骨盆、脊柱、肋骨、长骨多见。③病理性骨折，长骨、肋骨、脊柱骨容易发生。
5.MRI可准确评价肿瘤负荷，特别对检出骨的孤立性病变较敏感，95%多发性骨髓瘤在MRI检查中有异常。
二、病理分类及临床分期
（一）病理分类
1.症状性骨髓瘤（symptomaticmyeloma）
（1）血清或尿中有单克隆免疫球蛋白。
（2）骨髓中浆细胞增多（≥30%）。
（3）贫血、肾衰竭、高血钙、溶骨性破坏。
2.生长缓慢型骨髓瘤（indolentmyeloma）
（1）血清或尿中的单克隆免疫球蛋白成分无进行性增高的趋势。
（2）骨髓仅表现为浆细胞增多（≥10%）。
（3）轻度贫血或仅有少数几个溶骨性破坏病灶。
（4）无症状。
3.冒烟型骨髓瘤（闷火型骨髓瘤，smolderingmyeloma）
（1）血清单克隆免疫球蛋白定量>30g／L和（或）骨髓中浆细胞≥10%。
（2）无贫血、肾衰竭、高血钙及溶骨性破坏。
4.未明确意义的单克隆r球蛋白病（monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）
（1）血清单克隆免疫球蛋白定量≤30g／L。
（2）骨髓中浆细胞数<10%。
（3）无贫血、肾衰竭、高血钙及溶骨性破坏。
（二）临床分期(www.xing528.com)
分期标准瘤细胞负荷（×1012／m2）
I满足下列所有条件<0.6
1.血红蛋白>10g／d1
2.血清钙正常（≤12mg／d1）
3.影像学未发现骨破坏或仅发现孤立的骨浆细胞瘤病变
4.M蛋白产生水平低
a，IgG≤50g／L
b．IgA≤30g／L
c．尿中轻链<4g／24h
Ⅱ介于I期和Ⅲ期之间0.6~1.2
Ⅲ至少满足下列中的一项>1.2
1.血红蛋白<85g／L
2.血清钙>12mg／d1
3.严重溶骨性病变
4.M蛋白产生率高
a，IgG>70g／L
b．IgA>50g／L
c．尿中轻链>12g／24h
亚型A．血肌酐<2mg／d1
B．血肌酐≥2mg／d1
三、治疗原则
多发性骨髓瘤目前尚无根治方法，预后不良，其自然病程平均为6~12个月。经有效化疗后中位存活期可延长到33~36个月。化疗依然是有明显症状患者的首选治疗方法。治疗原则与急性白血病和恶性淋巴瘤相似，但因骨髓瘤细胞的增殖周期相当缓慢，故采用联合与长期的间歇化疗，辅以干扰素及其他生物反应调节剂，以尽可能多地杀灭骨髓瘤细胞，争取尽早缓解及长期缓解。放射治疗在某些特殊类型的骨髓瘤（如单发性浆细胞瘤）应为首选治疗，而在一般情况下多采用以缓解局限性疼痛的症状为目的的姑息性外照射，疗效甚好。部分难治性、复发性或部分晚期（尤其肾功能无严重受损的）患者可接受造血干细胞（骨髓或外周血）移植治疗。
到目前为止，多发性骨髓瘤仍然是一种不可治愈的疾病，治疗的目的主要是延长生存期，减少和预防合并症。绝大多数患者都可以取得客观上的缓解，治疗后患者的中位生存期一般为2~3年，生存期的长短取决于初始治疗时患者肿瘤的负荷和对治疗的反应。
化学治疗可分为诱导缓解及维持治疗（缓解后治疗）两个阶段。标准的诱导化疗方案是VBMCP方案（M2方案）：VCR1.2mg／m2iV第1天，BCNU20mg／m2iV第1天，MEL8mg／m2po第1~4天，CTX400mg／m2iV第1天，PDN、40mg／m2 po第1~7天（所有周期）或20mg／m2po第8~14天（只用于第1~3周期）。每35天为一周期，至少应用1年。对老年患者或不能耐受VBMCP方案的患者，也可以用MP方案：MEL8mg／m2po第1~4天，PDN60mg／m2po第1~4天，每28天为一周期，至少连续应用1年。交替诱导化疗：VBMCP+干扰素。先用VBMCP方案2个周期，随后用α干扰素和VBMCP交叉进行，但均为3个周期。干扰素的给药方法为5X106U／m2，皮下注射，隔日1次，每周3次。此交叉方案需用2年。此方案的优点是完全缓解率高、缓解期长，缺点是部分患者不能耐受干扰素引起的疲倦等副作用。
缓解后化疗的持续时间目前尚无明确定论，但是研究发现过早停用化疗会导致骨髓瘤病情反复。因此，有人主张诱导化疗应给予1~2年或一直到取得最大疗效时为止。到第2年时化疗的时间可以延长到6~8周为一个周期，同时密切观测M蛋白的产生情况。I期患者诱导化疗后有效并稳定6个月以上者，可以在1年时终止治疗。上述患者均应每3个月检查一次血清和尿的M蛋白。对于能够耐受干扰素治疗的患者，在诱导化疗取得缓解后应给予干扰素作为维持治疗。
所有对化疗有反应的多发性骨髓瘤患者，无论其诱导缓解及其后的治疗多么有力与及时，最终都会复发。一般来说，对于化疗有效而数月或数年后复发者，原诱导化疗方案还可以取得再次的缓解。也可选用其他的化疗方案。
对于年龄在55岁以下，具有不良预后因素且有合适供者的患者，可考虑在首次缓解时采用异基因骨髓移植。骨髓移植在治疗多发性骨髓瘤上取得一定的进展，包括同基因骨髓移植及异基因骨髓移植和自体造血干细胞移植。
放疗是不宜手术的单发性骨髓瘤和髓外浆细胞瘤的首选治疗方式，可达治愈的目的。但其对于多发性骨髓瘤来说，则多用于缓解局部经用止痛药无效的剧烈骨痛的姑息治疗，对整体病程经过帮助不大。
四、多发性骨髓瘤的护理措施
1.心理护理多发性骨髓瘤是一种常见的浆细胞恶性增殖的疾病，对患者的身心健康危害大，病情发展快，组织破坏力强，大多数患者确诊后就会表现出恐惧、烦躁、焦虑、悲观等一系列的严重的心理问题，这些不良心理反应对疾病的治疗及转归都极为不利，因此应鼓励患者以积极的态度对待疾病，保持情绪稳定，树立信心，积极配合治疗。
2.一般护理平时应睡硬板床，保持身体的生理弯曲，减少体重对骨骼的压力；不做剧烈活动和扭腰、转体等动作；翻动患者时，避免推、拖、拉、拽，并注意上、下身保持在同一平面上，防止骨骼横断；适度活动，以促使肢体血液循环。外出活动时，应由家人陪同以防跌伤。卧床休息可增加骨骼脱钙。应提醒患者在尽可能多活动的同时，避免外伤。
3.饮食护理供给患者高热量、高维生素、高钙、高蛋白质、低钠饮食，同时增加摄水量，保证每天尿量在1000~2500ml。另外要戒除烟酒，以消除钙吸收障碍的因素。
4.骨痛护理观察疼痛的部位、形式、强度、性质、持续时间，并做好记录。减少疼痛刺激，取舒适卧位，采取减轻疼痛的方法，如按摩、加压冷热敷、针灸、电刺激等，分散患者注意力，采取呼吸控制法、音乐疗法、引导想象法，选择合适的止痛剂。中等剂量（20-30GY）的局部放疗多可迅速缓解疼痛。一旦发生病理性骨折，应及时固定。
5.高钙血症护理①鼓励患者适当活动（在无病理性骨折或凭椎体破坏有造成脊髓压迫可能时），以减慢溶骨过程。②一日多饮水达3~5L，必要时补液及利尿，避免脱水。③肾功能正常而血清磷不高者，可口服磷酸盐，如磷酸氢二钠（钾），对轻度高钙者有效。④当血钙>12mg／dl时，立即口服泼尼松25mg，每日4次，可使大多数病例得到缓解。⑤严重患者行腹膜透析或血液透析。
6.肾功能不全护理肾功能不全系骨髓瘤患者的主要致死因素之一。要监测血生化、肾功能，观察尿量变化，尤其是在放化疗期间。应维持最佳的肾脏功能、出入水量平衡、不发生排尿异常所致的并发症。应注意防治高钙血症，充分水化，在化疗初期使用别嘌呤醇以预防高尿酸血症，出现肾功能衰竭时应予血液透析。
7.预防感染指导患者养成良好的卫生习惯，保持环境整洁，空气流通，定时消毒，注意保暖，防止受凉感冒；少去公共场合，避免交叉感染。观察有无发热、咽喉疼痛、咳嗽、咳痰、尿频、尿急、口腔溃疡、肛周疼痛等。应及时给予有效的抗感染治疗，合理使用抗生素，避免使用对肾脏有毒性的氨基糖甙类药物。骨髓受抑制严重时，应考虑保护性隔离。要观察有无反复感染症状，反复感染也是骨髓移植的晚期征象，可导致患者免疫力降低。
8.轻度贫血患者可适当活动，但应避免劳累，养成每天午睡的习惯；重度贫血的患者应卧床休息，以减少机体耗氧量。中度以上贫血，需输红细胞。可给予雄激素以促进造血功能。有效的化疗才是纠正贫血的最佳选择。应严密观察出血倾向，去除可能引起出血的因素，如勿搔抓皮肤、挖鼻孔、剔牙，勿用力解大便，男患者尽量减少刮胡须的次数，必要时可使用润滑剂及电动剃须刀。出血时应让患者立即平卧，在出血点加压止血，局部可行冷敷，并立即建立静脉通道给予止血剂。备齐抢救药物及器材，积极配合医师进行抢救。
9.出现脊髓压迫时，常引起下肢软弱无力或大小便困难，也可引起严重的胸痛，需尽早作出诊断并及时处理，如延迟6~12h可导致不可逆的截瘫。一经确诊应立即给予大剂量皮质激素以减少局部水肿，局部放射30GY，如神经病变在放疗中加重，则需尽快行急症椎板切开术以减压，再继以放射治疗。做好相应的症状护理。严密观察有无腰骶、下背部疼痛或跛行及截瘫的病症体征。
10.用药护理严格遵医嘱给药，并注意观察用药后的不良反应。治疗期间每2~3天检查血常规，每周检查肾功能、血钙和免疫球蛋白，每次化疗前后检查骨髓，密切观察病情变化。
（张杰荣 李 艳 吴志敏）
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