第二节 抗代谢药
一、氨甲蝶呤（Methotrexate）
其他名称：氨甲蝶呤，MTX。
本品是最早应用于临床并取得成功的抗叶酸制剂，不但对白血病有效，而且对实体瘤也有良好的疗效，为临床基本抗肿瘤药物之一。
药理及应用：四氢叶酸（FU4）是叶酸的活性型，为核酸及某些氨基酸如甲硫氨酸、丝氨酸等生物合成过程中一碳单位的运载体。在细胞内叶酸变成FH4需要叶酸还原酶参与。氨甲蝶呤使叶酸还原酶受到不可逆性抑制。MTX可使细胞阻断在S期，由于还原型叶酸不足，可导致嘌呤及胸腺嘧啶核苷酸合成的障碍，从而引起DNA、RNA及蛋白质合成的抑制。为常用的周期特异性药物。
MTX进入血浆后有50%与血清蛋白结合，其分布容积占体重的67%～91%。药物在24h内由尿中以原形排出50%～90%。在肝、肾及胸腹腔积液中可潴留数周排出很慢。
MTX用于治疗急性白血病、绒毛膜癌、乳腺癌、睾丸肿瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、头颈部癌、支气管肺癌等，大剂量给药时用于骨肉瘤。
不良反应：有骨髓抑制（最低值在7～10天，14～16天恢复），口腔炎，恶心呕吐<高剂量始有），腹泻，皮疹，肝肾功能损伤，脱发，肺炎，吸收不良，骨质疏松，色素沉着等，妊娠早期可致畸胎。少数患者有月经延迟及生殖功能减退。鞘内注射剂量过高的可引起抽搐。注意，根据疾病的不同，甲氨蝶呤可l周给药1次或2次。为避免给药错误，应密切观察患者病情。
护理要点：用药期间对肝功能、肾功能、血象及血浆MTX的浓度均应逐日检测，并防止口腔炎、发热、骨髓抑制等毒性反应。定期监测肺功能及每天液体进出情况，推荐每天进液2～3L。监测患者的尿酸水平。氨甲蝶呤可渗入胸膜（腔）积液及其他第三腔室（如腹腔积液）中，导致体内存留时间延长，增加毒性反应的发生，应谨慎。氨甲蝶呤片剂含有乳糖，可同时给予乳糖酶。口服碳酸氢盐片剂或静脉注射含碳酸氢钠的溶液可碱化尿液，以阻止药物的重吸收）特别是大剂量使用时。维持尿液pH值>7，保护肾脏功能。使用不含防腐剂的制剂用于鞘内注射。注意观察出血及感染体征。
预防血小板数减少引起的出血。
当剂量超过100mg时用甲酰四氧叶酸解救，并在氨甲蝶呤治疗开始后24h内进行。监测氨甲蝶呤浓度并调整甲酰四氢叶酸剂量。
二、氟尿嘧啶（Fluorouracil）
其他名称：5-氟尿嘧啶，5-FU。
为合成的抗代谢药，在临床上是目前应用最广的抗嘧啶类药物，对消化道癌及其他实体瘤有良好疗效。
氟尿嘧啶需经过酶转化为5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸而具有抗肿瘤活性。5-FU通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA的合成。此酶的作用可能把甲酰四氢叶酸的一碳单位转移给脱氧尿嘧啶核苷一磷酸合成胸腺嘧啶核苷酸。5-FU对RNA的合成也有一定抑制作用。
5-FU可以静脉及腔内注射。胸腔或腹腔内注射，在24h内可维持相当水平。在缓慢静脉滴注时，其分解代谢比快速注射明显，毒性降低。
5-FU主要用于多种消化道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌（局部涂抹）、外阴白斑（局部涂抹）等。
不良反应：有骨髓抑制，消化道反应严重者可有腹泻，局部注射部位静脉炎，少数可有神经系统反应如小脑变性、共济失调，亦有人出现皮疹、色素沉着、甲床变黑等。
护理要点：监测肝、肾、肺功能、粒细胞计数、血小板计数变化；治疗期间应用止吐剂，减轻胃肠道反应；严重腹泻者要及时处理，补充足量液体。局部注射部位渗漏易引起静脉炎，可作外敷、局部封闭等。密切监测患者的反应，及时根据骨髓抑制程度和其他毒性调整剂量。也可以根据患者的年龄、性别和肾功能状况预测患者的毒性反应适当调整剂量。有粒细胞减少的及时处理。观察感染迹象（发热、咽痛、疲倦）和出血倾向（鼻出血、牙龈出血、黑便）等。
三、阿糖胞苷（Cytarabine）
其他名称：AcyctosineArabinoside，CYTOSAR，Ara-C。
为抗嘧啶药物，在细胞内先经脱氧胞苷酶催化磷酸化，转变为有活性的阿糖胞苷酸，再转为二磷酸及三磷酸阿糖胞苷而起作用。主要通过与三磷酸脱氧胞苷竞争，而抑制DNA多聚酶，干扰核苷酸参入DNA。并能抑制核苷酸还原酶，阻止核苷酸转变为脱氧核苷酸。属于一作用于S期的周期特异性药物，并对G1／S及S／G2转换期也有作用。
主要用于治疗急性白血病，如急性非淋巴细胞白血病、难治性急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病急变期、脑膜转移瘤以及非霍奇金淋巴瘤。(www.xing528.com)
不良反应：骨髓抑制、消化道反应常见，少数患者可有肝功能异常、发热、皮疹。
护理要点：监测肝、肾功能及白细胞计数。中性粒细胞计数<l×109／L或血小板计数<50×109／L，调整剂量或停止治疗。第一次发生白细胞减少不良反应，其白细胞计数在停药后7～9天降到最低值；第二次发生时，白细胞计数最低值在停药后15～24天出现；血小板减少，其值在停药后12～15天降至最低。
四氢尿苷可抑制脱氨酶，延长阿糖胞苷血浆半衰期，提高血中浓度，起增效作用。使用胞苷也有类似增效作用。
本品可使细胞部分同步化，继续应用柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺及亚硝脲类药物可以增效。在用药后6～8h，再用6-MP可加强对粒细胞白血病的疗效。不应与5-FU并用。
四、吉西他滨（Gemcitabine）
其他名称：双氟脱氧胞苷，健择，GEMZAR，afdC。
为一新的胞嘧啶核苷衍生物，与阿糖胞苷一样，进人体内后由脱氧胞嘧啶激酶活化，由胞嘧啶核苷脱氨酶代谢。为嘧啶类抗肿瘤药物，作用机制和阿糖胞苷相同，主要作用于G1／S期。但不同的是双氟脱氧胞苷除了参入DNA以外，还能抑制核苷酸还原酶，导致细胞内脱氧核苷三磷酸酯减少；和阿糖胞苷另一不同点是它能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶减少细胞内代谢物的降解，具有自我增效的作用。
用于卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、肝癌、胆道癌、鼻咽癌、睾丸肿瘤、淋巴瘤、间皮瘤和头颈部癌。
不良反应：主要毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和血小板均较常见，可引起轻到中度的消化系统不良反应，如便秘、腹泻、口腔炎等。此外；还可引起发热、皮疹和流感样症状。少数患者可有蛋白尿、血尿，肝肾功能异常和呼吸困难等。
护理要点：监测患者的肝、肾功能，并定期复查。检测血象，特别注意中性粒细胞和血小板计数。密切监测患者的反应，及时根据骨髓抑制程度和其他毒性调整剂量。观察感染迹象（发热、咽痛、疲倦）和出血倾向（鼻出血、牙龈出血、黑便），观察不良反应并及时处理。
五、卡培他滨（Capecitabine）
其他名称：希罗达，XELODA。
卡培他滨口服后经肠黏膜迅速吸收，在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5'-脱氧-5'-氟胞苷，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5’-脱氧5-氟尿苷，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为5-FU而起作用。主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，可作为蒽环类和紫杉类治疗失败后的乳腺癌解救治疗。
不良反应：可有腹泻，恶心，呕吐，胃炎。几乎在一半的患者中出现手足综合征。皮炎或脱发较常见。常有疲乏，黏膜炎，发热，虚弱，嗜睡，还有头痛，味觉障碍，眩晕，失眠，中性粒细胞减少，贫血，脱水。
护理要点：监测患者的肝、肾功能，并定期复查，检测血象。卡培他滨早晚餐后半小时后用水送服药物。发生高胆红素血症等肝功能异常的指标需停药。老年的患者更易导致消化系统不良反应，如果患者发生严重腹泻或伴有脱水情况，立即停药，并给予补液及电解质治疗，待腹泻完全缓解或发生较少，再重新开始卡培他滨治疗。不良反应一般在停药后2～3天内消失，手足综合征表现为：麻木，感觉迟钝，感觉异常，麻刺感，无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，水泡或严重的疼痛的发生，如有发生，治疗需立即调整。
六、培美曲塞（Pemetrexed）
其他名称：ALIMTA，力比泰。
培美曲塞是一种多靶点抗叶酸代谢的抗肿瘤药物，它通过干扰细胞复制过程中多种参与核苷合成的叶酸依赖性代谢过程而发挥作用。
主要与顺铂联合用于不能切除或不能手术的恶性胸膜间皮瘤，也可用于局部进展期非小细胞肺癌二线治疗。
不良反应：主要为骨髓抑制，表现为中性粒细胞、血小板减少症和贫血。还有发热、感染、口腔炎／咽炎、皮疹／脱皮等。对妊娠期妇女可影响胎儿。
护理要点：监测患者的肝、肾功能，并定期复查，检测血象。当患者的中性粒细胞计数（ANC）≥l500／mm3，血小板计数≥100×109／L并且肌酐清除率≥45m1／min时才可进行下一疗程治疗。有胸膜（腔）积液或腹腔积液的患者，治疗前需进行引流，评估患者的中枢毒性症状、黏膜炎、腹泻情况，严重时需进行剂量调整；为减少偶发严重的皮肤反应，可在培美曲塞治疗前l天、当天及后l天给予肾上腺皮质激素，接受培美曲塞治疗的患者应同时应用叶酸和维生素B12，可减少治疗相关的血液学毒性和胃肠道毒性。
(唐 菲 曹 伟 艾美华）
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