神经学基础与患者情景设置

任务二　神经学基础

情景设置与任务导入

患者，曾某，女，72岁，农民，以右侧肢体活动障碍1d为主诉入院。体格检查：神志清楚，言语欠清，右侧鼻唇沟变浅，口角左歪，伸舌左偏，鼓腮漏风。心肺正常，左侧肢体肌力正常，右上肢肌力0级，左下肢肌力0级。右上肢Brunnstrom评定1级，右下肢Brunnstrom评定1级，右侧偏身痛温觉、音叉振动觉减弱。右侧肢体腱反射均减弱。双下肢未引出病理征。Barthel指数10分。辅助检查：头颅CT检查显示左侧丘脑梗死。诊断：左侧脑梗死。入院后给予疏通血管、营养神经、语言和运动康复训练等治疗后，患者能进行简单语言交流，右侧上肢肌力为0级，右侧下肢肌力为3级，能拄拐行走。Barthel指数62分。

分析思考：

（1）神经系统损伤后的什么病理反应可造成患者出现各项功能障碍？

（2）患者经过各项康复治疗后出现了一定程度的功能好转，请问其恢复的理论基础是什么？

一、概述

康复医学要解决的问题是功能障碍，归根结底是企图找出恢复功能的方法。因此，功能恢复（functional recovery）是康复医学核心中最重要的问题。功能恢复是机体因先天畸形、后天疾病或外伤而造成功能障碍之后，功能的缺陷随着时间的推移，而自发的或在外界因素影响下减轻的现象。康复医学所涉及的各种功能障碍能否恢复就必须从理论上和在实践中充分证明其在康复方面的可能性。下面将对神经系统损伤后的功能恢复机制进行阐述。

二、神经系统的损伤与康复

（一）神经系统损伤反应

物理性创伤、化学物质中毒、感染、遗传性疾病及老化、营养代谢障碍引起的神经退行性变为神经系统损伤的常见因素。而损伤的性质、部位和损伤因素作用时间的长短又决定了神经系统对损伤的反应程度。

无论是中枢神经系统（central nerve system，CNS）还是外周神经系统（perpheral nerve system，PNS），其神经轴突损伤后都发生以下反应：受损轴突的近、远侧端肿胀；损伤使兴奋性氨基酸释放增加，N－甲基－D－门冬氨酸（N－methyl－D－aspartase，NMDA）受体激活，Ca^2＋内流，Ca^2＋作为细胞内的第二信使，触发一系列级联反应，大量合成一氧化氮（nitric oxide，NO），其后能使细胞骨架崩解及生长锥萎缩，从而介导神经毒性反应；远端神经末梢退变及突轴传递消失；细胞体肿胀，细胞核移位，细胞核周围的尼氏体分散，染色质降解；与受损神经元有突触联系的神经元也将变性，称为跨神经元或跨突触变性；血－脑屏障或血－神经屏障有不同程度破坏，从而引起炎症、免疫反应，这些反应有利于损伤细胞残屑的消除和受损神经的再生修复。

中枢神经系统损伤时，除损伤区域的神经组织直接受损外，由此继发的动力性损伤也很重要，如脑卒中引起的缺血、缺氧继发的神经元细胞膜的改变，细胞膜内、外的离子交换，Ca^2＋大量进入细胞内，随后发生的细胞内级联事件加重了脑损伤，继而引起脑功能的缺失。

脊髓损伤早期主要是局部出现水肿和神经元的变性，胶质细胞浸润。由于轴突离断出现的逆行性溃变，灰质神经元的核周体变性，细胞体内细胞器减少。白质的上、下行纤维由于与细胞体离断，出现典型的Waller变性（Wallerian degeneration）、轴突变形、!鞘崩解。晚期的变化有瘢痕增生、囊肿、硬膜粘连、溶血性硬脊膜炎、神经胶质化。

周围神经损伤后，远侧段轴突脱离了神经元细胞体的代谢中心，发生Waller变性。轴突肿胀，外形呈不规则串珠状，随后出现断裂和溶解。损伤后数小时，郎飞结两端的!鞘收缩，!鞘的板层裂松开。轴突终末溃变，可见施万细胞吞噬轴突终末的现象。损伤近侧段的神经纤维也发生溃变。轴索损伤后，神经元细胞体肿胀、核偏位、尼氏体消失，出现明显的变性或坏死。

（二）中枢神经系统恢复的机制

多年来，关于中枢神经系统（CNS）损伤后不可能恢复从而导致人体某些功能的永久性缺失的消极论调，在生物界和医学界长期以来占有统治地位。然而在生活和临床实践中人们却发现，中枢神经系统损伤患者的家属由于不知道这种消极结论而继续积极地给患者进行各种各样的康复治疗，结果却得到出人意料的恢复，这就引起了大量学者们的注意和研究。

20世纪50年代以来，随着现代生理学、解剖学、生物化学和神经学的不断发展，这一传统观念正在受到冲击。越来越多的证据使人们认识到，中枢神经系统的结构与功能不是固定不变的，成年的中枢神经系统在损伤后具有在结构上或功能上重新组织的能力（称为功能重组理论）。中枢神经系统具有高度的可塑性，虽然这种可塑性在解剖上的表现较小，但却能发生在中枢神经系统中几个结构水平上，使损伤后的恢复成为可能。20世纪60年代后期，Luria等进一步完善了功能重组的理论，提出脑损伤后的残留部分，通过功能上的重组，以新的方式完成已丧失了的功能，并认为在此过程中，特定的康复训练是必需的，因此，这一理论又称为再训练理论。与此同时，学者们还发现了一些能影响中枢神经系统损伤后恢复的重要因素。这些理论的形成为中枢神经系统疾病或损伤后康复成为可能提供了有利的证据。其中，脑的可塑性是中枢神经系统损伤后功能恢复的主要理论。目前，脑的可塑性理论已经有了其充分的形态学和生理学的依据，还有大量学者也已经研究并证实了其分子机制。

脑的可塑性（brain plasticity）有广义和狭义之分。广义的是认为所有的学习都是脑的可塑性的表现，主要是通过观察发现中枢神经系统损伤的患者通过不断的学习和训练，竟然能完成原先不能完成的动作；狭义的是认为脑必须有重新获得功能的形态学基础（如轴突长芽等），才是脑的可塑性的表现。除了上述两种观点，折中者认为脑的可塑性是指脑有适应能力，即在结构和功能上有修改自身以适应改变了的现实的能力。脑的可塑性表现为的功能重组与其他内、外界影响因素两类。而功能重组可分为系统内的功能重组和系统间的功能重组两种情况。

1．系统内的功能重组

系统内的功能重组是指在功能相近的系统内，通过重新组织，由原来的系统或损伤部分以外的系统承担起丧失了的功能。其方式有以下几种。

1）轴突侧支芽生与突触更新

（1）轴突侧支芽生有下列两种形式。

①再生长芽：从损伤轴突的断端向损伤区生长，但是，由于速度慢、距离长，常常尚未长到损伤区，而该区已被生长迅速的神经胶质包围，形成神经胶质瘢，以致再生芽无法进入损伤区，结果无法恢复神经支配。

②侧支长芽：从最靠近损伤区的正常轴突，向侧方伸出分支支配损伤的区域，由于轴突本身正常，再加上距离近，因此能够迅速恢复支配。现已证实：单侧大脑视皮层（质）损伤后，在外侧膝状体和顶盖前核中出现侧支芽生，并使相应的功能得到恢复。

（2）突触更新是通过突触后致密带（postsynaptic densities，PSD）进行的，常见的形式是呈小扁盘状，无孔的PSD的直径逐步增大，达到阈值时穿孔、成沟、分裂而形成新的轴突。

由于上述两者的存在，常可使损伤区恢复神经的支配。

2）轴突上离子通道的改变　在有髓鞘轴突中，神经冲动的传导是通过郎飞结中Na^＋通道集中的无髓鞘的结间跳跃前进的。如在多发性硬化症（MS）中髓鞘丧失，神经冲动的这种跳跃式前进消失，表现为临床上的异常。电镜证明：在MS的缓解期，脱髓鞘的轴突上中枢神经系统有可塑性的表现，病变的轴突上每隔100～200μm即形成一种称为∮结的Na^＋通道密集的部分，后者在某种程度上起着与正常的郎飞结膜部相似的作用，使动作电流的传导有所恢复，在临床上表现为暂时的缓解。目前认为，这种可塑性的形成与星形细胞的作用有关。

3）突触效率的改变　中枢神经系统可塑性的一种重要的表现，是改变突触的效率，其方式有以下几种：轴突侧支芽生时使突触的前端扩大，增加信息传输的面积和效率；轴突侧支芽生时使单突触变为双突触，使原有的效率增加一倍；使新生的突触更靠近细胞体；增加突触间隙的宽度；增加神经递质的数量，并使之出现在以前不可能有的区域上；使破坏和灭活神经递质的机制失效；改变细胞膜的通透性，从而改变细胞的兴奋性；改变突触间隙内神经递质的浓度和回吸收的速度；改变突触后膜的敏感性；改变树突膜的通透性等。

中枢神经系统可塑性中与突触效率改变有关的现象有以下几种。

（1）失神经过敏（denervated supersensitivity，DS） 失神经过敏是指失神经经过一定的时间后，局部的兴奋性异常增高的现象。后者在周围神经系统中很容易证实，在中枢神经系统中可以在一侧黑质损伤的旋转鼠中证实，即正常时黑质两侧对称，当一侧的兴奋性大于对侧时，动物向对侧旋转。目前认为：DS具有使失神经组织保持一定的兴奋性，使局部对将来的神经再支配且易于发生反应，以引起组织的自发活动，减少失神经组织的变性和萎缩这几个作用。

（2）潜在通路和（或）突触的启用　潜在通路和（或）突触的启用是指在中枢神经系统损伤后，原来不生效的通路，通过突触效率的改变而发生作用，取代了病变的通路。在中枢神经中也可以通过头－眼协调控制试验证明，头－眼协调控制是由迷路和颈本体感受器控制的。在灵长类动物中若在其头的前右方放一食物，动物的眼睛先转向它，然后头随之转动，但当头转到正对食物前，眼睛应当回转少许，否则当头正对食物时，眼睛将向右超出。这种协调即头－眼协调。当破坏动物的迷路时头－眼协调丧失，意味着此协调仅由迷路控制。但经过数周后此协调恢复，即在迷路功能丧失的情况下恢复，其原因是以前潜伏的、没有生效的颈本体感受器通路发生作用而取代迷路的作用。潜在通路和（或）突触的启用是中枢神经系统可塑性的重要成分，其机制与上述的突触效率改变有关。

（3）病灶周围组织的代偿　此现象已在猴的实验中证明：开颅后用诱发电位的方法找出负责屈拇运动的皮层并加以切除，猴的屈拇能力立即丧失。术后通过训练，大约10d后猴的屈拇能力恢复到以前的90%左右，开颅证实，此时负责屈拇的皮层出现在以前的区域周围，再次切除，重复以上的实验，结果仍发现损伤的局部仍由其周围的组织代偿。其机制目前认为是在局部损伤后通过中枢神经系统可塑性的机制使周围组织的突触效率增高，而最终代偿了局部的损伤。(www.xing528.com)

2．系统间的功能重组

系统间的功能重组是指由在功能上不完全相同的另一系统来承担损伤系统的功能。其形式具体有以下几种。

（1）古、旧脑的代偿　哺乳类动物的脑，在发育上可分为古、旧和新三部分。新脑部分，在人脑的最外层，占人脑的大部，位置外露，由终末血管支配，难于形成侧支循环，容易受到损伤，而且不易修复；但古、旧脑部分在内层，血运丰富，双侧支配明显，因此在新脑的部分损伤以后，其较粗糙和较低级的功能即可由这些部分承担。

（2）对侧半球的代偿　一侧半球损伤后，其功能常可由对侧半球代偿，并已有许多例证。国外有些患者因癫痫严重发作，在成年后进行了大脑半球切除术，但仍能大学毕业，从事管理工作，并在群众中有相当的威望；我国也有半球切除后康复成功的例子。因此，对侧半球的代偿，已成为众所周知的中枢神经系统可塑性的例子。

（3）由在功能上几乎完全不相干的系统代偿　关于这方面的研究，美国成功研制的触－视取代系统（tactile vision substitution system，TVSS）具有强大的说服力。实验是在先天盲患者身上将微型摄像机装在眼镜框上，接受视觉刺激，然后将这些刺激的电信号，通过连线放大并传输到胸前的皮肤刺激板上，后者为有1 000余个点的点阵刺激器，因此可在其上形成患者由摄像机取得的图像，经过足够的训练后，患者能够掌握特有的视觉分析法，不但能够自由地行走，而且能够从事用类似于注射器针头的细管向试管内注入溶液的工作。这充分证明，利用中枢神经系统的可塑性，通过充分的训练，可以让在正常情况下完全不相干的系统，承担某种功能。

3．其他内、外界的影响因素

1）内界的因素

（1）神经生物学方面　神经生长因子（nerve growth factor，NGF）等物质大致通过促进神经元生长发育，增加伤后神经元的存活，对抗神经毒，抑制自身免疫，保护神经元，促进神经元生长和轴突芽生，促进神经移植后移植物的生长，促进中枢神经系统伤后动物行为的恢复等这几个作用影响中枢神经系统可塑性。

除此以外，热休克基因对中枢神经系统有保护和修复作用；早期反应基因包括C－los等原癌基因，与癌的发生及细胞的生长调节有关，有利于中枢神经系统损伤后的恢复。

（2）神经免疫学方面　巨噬细胞在中枢神经系统可塑性方面，其通过释放细胞素，促进小胶质细胞和星形细胞表达NGF的能力增高；释放少突胶质细胞抑制物——细胞毒因子，抑制少突胶质细胞的成熟，从而间接地促进中枢神经系统的再生。

脑损伤后，病灶周围的小胶质细胞受到刺激，数量增多，形态改变，成为活性小胶质细胞。它能分泌多种细胞素，能合成NGF和碱性成纤维细胞生长因子，能诱导分泌NGF，促进发育中的中枢神经系统细胞的分化和增加白细胞介素－1（IL－1）及受伤神经元存活的白细胞介素－6（IL－6）。

2）外界的因素

（1）从外部投入NGF　在侧脑室内或脑内多点注入NGF，能促进脑瘫和痴呆患者的功能恢复。

（2）使用促进脑功能恢复的药物　现在临床上已有一些对脑功能恢复有良好影响的药物可供使用。

（3）神经移植和基因治疗　现在已有应用神经移植治疗脊髓损伤的报道。在帕金森综合征方面，目前认为酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase，TH）基因异常是原因之一，有些学者将有酪氨酸羟化酶cDNA基因的重组病毒导入鼠的成纤维细胞中，再将之移植到病鼠的大脑内，使病鼠症状改善。

（4）恒定电场的影响　在哺乳类和非哺乳类动物中，都可证实恒定电场（steady electric field，SEF）对中枢神经系统的恢复有作用。在30～100mV/mm的梯度时即有上述作用，在大于或等于70mV/mm时，阴极侧轴突生长迅速，而阳极侧的则受抑制。无论是在非哺乳类和哺乳类动物中，恒定电场都能促进损伤的中枢神经系统再生。

（5）环境和社会心理因素的影响　环境和社会心理对人类健康的影响是显而易见的，具体可参见本书康复心理学部分的内容。如得到家庭的温暖和社会的支持显然有助于身心恢复；乐观、能正视现实和勇于面对现实及克服困难的心态自然也有利于患者的恢复。

（6）功能训练　在中枢神经系统可塑性中，还有一个非常重要的外界因素就是功能训练。功能训练在中枢神经系统损伤的早期、后期和晚期都有极其重要的意义。功能训练是指通过重新学习以恢复原有功能的过程，在历史上，中枢神经系统的功能恢复，一直是和功能训练分不开的。功能训练之所以重要，主要有以下几个原因。

①为提高过去相对无效的或新形成的通路和（或）突触的效率，都必须进行重复功能训练。其主要原因在于突触的效率取决于使用的频率，运用越多，效率越高。过去相对无效的通路要变得有效或新形成的通路减少偏差且尽量与伤前接近，大量的功能训练是必不可少的。

②要求原先不承担某种功能的结构去承担新的、不熟悉的任务，没有反复多次的功能训练是不可能的。

③外周刺激的感觉反馈，在促进功能恢复和帮助个体适应环境和生存中有重要的意义。机体必须通过反复的学习和训练，以学会如何接受和利用各种感觉反馈，反复的功能训练即可达到上述的两种目的。

然而，除非病情极轻，否则损伤后的中枢神经系统的恢复是有限的，为促进中枢神经系统有更大程度的恢复，功能训练是必要的途径之一。同时中枢神经系统的恢复还与学习和掌握新技术的能力和损伤的分期有关。必须指出：中枢神经系统损伤后有多种恢复的途径，但决不意味着中枢神经系统的任何损伤都一定能够恢复。至于能否恢复，尚与许多的已知和未知的因素有关。正因为如此，临床上针对中枢神经系统损伤的患者主要就是以脑的可塑性理论为基础制订相对应的处理原则。

构成脑的可塑性的因素如图4－2－1所示。

图4－2－1　构成脑的可塑性的因素

知识拓展与自学指导

以现代中枢神经系统损伤后功能恢复理论为基础的中枢神经系统损伤后的处理原则如下。

（1）采用一些药物防止缺血，主要是应用钙离子拮抗剂（如氯丙嗪）、花生四烯酸对抗剂、膜保护药物（如巴比妥酸盐）和类阿片剂（如纳洛酮）等。

（2）通过对抗神经毒的作用和适时地提供神经营养因子等措施防止继发性的神经元死亡。

（3）在损伤的慢性阶段，设法通过同种胚胎神经组织的移植来替换已失去的神经元。

（4）由外部投入各种神经生长因子控制长芽。

（5）不断进行大量的功能训练，配合后期应用神经生长因子。