自身免疫性肝病：病因、合并疾病和治疗

自身免疫性肝病

盛国平

自身免疫性肝病是指机体的免疫系统以自身肝脏作为攻击对象而导致的疾病。临床上以肝实质细胞或胆管上皮细胞为靶抗原（靶器官），分别表现为自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，A IH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）和自身免疫性胆管炎（autoimmune cholangitis，A IC）。同时伴有肝实质细胞和胆管细胞上皮受损的称为重叠综合征。

一、自身免疫性肝炎

（一）概述

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，A IH）是一种病因不明的慢性肝炎，以高免疫球蛋白血症、循环自身抗体阳性和组织学上有界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润为特征。女性多见，男女比例约为1∶4，年龄不限。常合并肝外自身免疫性疾病，且免疫抑制剂治疗有效。A IH的组织学改变是界面性肝炎（interface hepatitis），汇管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入形成界面炎症。肝小叶内可见肝细胞形成玫瑰花结（多个肝细胞围绕胆小管）和（或）点状、碎片状坏死，进而出现桥接坏死甚至多小叶坏死。但汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，也无脂肪变性或肉芽肿。几乎所有A IH都存在不同程度的纤维化，严重病例可出现肝硬化。A IH病理改变不易与慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝炎、PBC及PSC等相鉴别。

本病一般在10～30岁及40岁呈两个发病高峰，起病缓慢，类似慢性病毒性肝炎，约有1/3的病例类似急性病毒性肝炎。症状轻重不一，轻者可无症状，一般表现为疲劳、上腹不适、瘙痒、食欲不振等。早期肝大，通常还有脾大、黄疸及蜘蛛痣等。晚期发展为肝硬化，可有腹水、肝性脑病等并发症。

肝外表现：可有持续发热伴急性、复发性、游走性大关节炎；常伴闭经；可有牙龈出血、鼻出血；长期使用糖皮质激素者，可出现满月面容、痤疮、多体毛、皮肤紫纹，还可以有甲状腺炎和肾小球肾炎等表现。合并肝外表现时，多提示疾病处于活动期。

（二）诊断

1.根据临床表现、实验室检查和肝穿刺活检可诊断A IH。基本要点包括：①排除病毒性肝炎、酒精、药物和化学物质的肝毒性作用及遗传性肝脏疾病；②转氨酶显著异常；③高球蛋白血症，γ-球蛋白或IgG＞正常上限1.5倍；④血清自身抗体阳性，ANA、SM A或LM K₁抗体滴度≥1∶80（儿童1∶20）；⑤肝组织病理见界面性肝炎及汇管区大量浆细胞浸润，而无胆管损害、肉芽肿等病变；⑥女性患者、伴有其他免疫性疾病及糖皮质激素治疗有效者有助诊断。

2.A IH的免疫学分类。

A IH的免疫学分类见表4-18。

表4-18　A IH的免疫学分类

续表

Ⅱ型A IH又分为Ⅱa型（无HCV，多见于年轻女性）和Ⅱb型（男性为主，合并HCV阳性，老年为主）。小部分A IH患者自身抗体阴性，可能存在目前尚不能检出的自身抗体，有人称之为Ⅳ型。Ⅳ型A IH与慢性隐源性肝病的区别是糖皮质激素对前者治疗有效，而后者多无效。

特殊类型A IH：①HCV与A IH并存：大多属A IHⅠ型，ANA（＋），而SM A（－）或LKM1（＋），常致干扰素不良反应；②肝移植后新发A IH：如同Ⅰ型，对抗排异治疗无效，对泼尼松和硫唑嘌呤有效。

有些患者A IH可与其他自身免疫性肝病（如原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等）并存，称为重叠综合征（overlap syndrome）。

（三）治疗

（1）对符合下列条件的患者应予免疫抑制剂治疗：转氨酶明显升高（＞正常上限10倍）；转氨酶中度升高（＞正常上限5倍）伴血清球蛋白明显升高（＞正常上限2倍）；组织学见桥状坏死或多小叶坏死。不符合上述条件者的治疗依据临床情况而定。

（2）相对治疗指征：症状轻，AST为正常3～9倍，或AST≥正常5倍，伴血清球蛋白＜正常2倍，病理提示为汇管周围炎。

（3）无治疗指征：无症状，试验指标轻度异常，对药物不耐受，重度血细胞减少，AST＜正常3倍，病理示肝硬化，局灶界面炎，汇管区肝炎，失代偿肝硬化伴曲张出血。

（4）联合治疗运用于成年A IH，无应用硫唑嘌呤禁忌。肥胖、绝经期妇女，糖尿病，不稳定性高血压，骨质疏松症等人群适合联合治疗。

糖皮质激素对本病多有良效。目前，美国肝病研究协会推荐治疗方案如表4-19。

表4-19　美国肝病研究协会推荐的糖皮质激素治疗方案(www.xing528.com)

大多数A IH患者对治疗反应较好，可长期存活。约有20%～40%的患者无效。对上述治疗无效者，有人试用环孢霉素A、FK506、西罗莫司及环磷酰胺等治疗。熊去氧胆酸（UDCA）具有免疫调节、保护肝细胞和去除脂溶性胆盐的作用，可用于治疗重叠综合征患者。

少数治疗无效或已发生肝硬化患者最终发展为失代偿期肝硬化，晚期患者施行肝移植可提高存活率。

二、原发性胆汁性肝硬化

（一）概述

原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种病因未明的慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病。其病理改变主要以肝内细小胆管的慢性非化脓性破坏、汇管区炎症、慢性胆汁淤积及肝纤维化为特征，最终发展为肝硬化和肝衰竭。

PBC绝大多数见于中年女性，男女比例约为1∶9，而40～60岁患者占85%～90%。其起病隐匿、缓慢。无症状的患者约占首次诊断的20%～60%。其诊断主要通过生化指标的筛选，随着病情的进展最终将出现症状（多在2～4年内）。早期症状较轻，乏力和皮肤瘙痒为本病最常见的首发症状，乏力的严重程度与肝脏的病变程度不相平行。瘙痒常在黄疸发现前数月至2年左右出现，可以是局部性的，也可以是全身性的，多在夜间加剧。少数患者瘙痒和黄疸同时出现，少见先有黄疸后出现瘙痒者。黄疸出现后，尿色深黄，粪色变浅，皮肤渐有色素沉着。

该类患者因长期肝内胆汁淤积，导致分泌和排泄至肠腔的胆汁减少，影响脂肪的消化吸收，可有脂肪泻和脂溶性维生素吸收障碍，出现皮肤粗糙和夜盲症（维生素A缺乏）、骨软化和骨质疏松（维生素D缺乏）及出血倾向（维生素K缺乏）等。由于胆小管阻塞，血中脂类总量和胆固醇持续增高，可形成黄瘤。黄瘤为黄色扁平斑块，常见于眼睑内眦附近和后发际，为组织细胞吞噬多量胆固醇所致，当肝衰竭时，血清脂类下降，黄瘤亦逐渐消散。

该类患者肝中度或显著肿大，常在肋下4～10cm，质硬，表面平滑，压痛不明显；脾也显中度以上肿大；晚期出现腹水、门静脉高压症与肝衰竭；病变长期发展可并发肝癌。此外，还可伴有干燥综合征、甲状腺炎及类风湿关节炎等自身免疫性疾病的临床表现。

（二）诊断和鉴别诊断

中年以上女性，慢性病程，有显著皮肤瘙痒、黄疸、肝大，伴有胆汁淤积性黄疸的生化改变而无肝外胆管阻塞证据时要考虑本病，可作进一步检查确诊。美国肝病研究协会建议诊断标准如下：①胆汁淤积的生化指标（如碱性磷酸酶等）升高大于6个月；②B超或胆管造影检查示胆管正常；③AM A或AM A-M2亚型阳性；④如血清AM A/ AM A-M2阴性，行肝穿刺组织学检查符合PBC。

国内诊断要点：①中年女性，瘙痒，倦怠；②血A LP或GGT比正常增高4～5倍；③血胆红素正常或升高；④AM A≥1∶40或M2阳性；⑤M RCP或ERCP无肝内胆管异常；⑥病理符合PBC。

鉴别诊断：首先应排除肝内外胆管阻塞引起的继发性胆汁性肝硬化，可采用各种影像学检查（如超声、经皮肝穿刺胆管造影及ERCP等）明确肝内外胆管有无阻塞。此外，还要与原发性硬化性胆管炎、药物性肝内胆汁淤积、肝炎后肝硬化以及其他类型肝硬化等相鉴别。

（三）治疗

本病无特效治疗，主要是对症和支持治疗。饮食以低脂肪、高热量及高蛋白为主。脂肪泻患者可补充中链甘油三酯，辅以低脂饮食。针对脂溶性维生素缺乏，补充维生素A、D₃、K，并注意补钙。瘙痒严重者可试用离子交换树脂——考来烯胺（消胆胺，每次3g，每日3次）。

熊去氧胆酸（ursodesoxycholic acid，UDCA）对本病的疗效已得到肯定；该药可减少内源性胆汁酸的肝毒性，保护肝细胞膜，增加内源性胆汁酸的分泌，且可减少H LAⅠ类和Ⅱ类抗原分子在肝细胞膜上的异常表达，而兼有免疫调节作用。对部分患者，该药能改善临床症状和实验室指标，延迟疾病进展，对有效病例宜长期服用。UDCA的最适剂量尚未确定，目前多主张13～15mg/（kg・d）。对熊去氧胆酸无效病例可视病情试用糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素或秋水仙碱等，但这些药物疗效均未肯定。

若进展到肝硬化阶段，则治疗同肝硬化，晚期患者施行肝移植手术，可提高存活率。

原发性硬化性胆管炎

原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）多发于中青年男性，70%左右的患者合并炎性肠病（主要是溃疡性结肠炎）。其特征性病理改变为胆管纤维化性炎症，可累及肝内、肝外胆管或肝内外胆管同时受累，诊断主要依靠典型的ERCP改变。PSC可并发胆管癌，伴有溃疡性结肠炎的PSC更易并发结肠癌。PSC的主要诊断依据如下：①临床症状和体征病史（乏力、瘙痒、黄疸、肝脾大及炎性肠病的表现）；②血清生物化学改变（A LP升高，通常升高3倍），如测到自身抗体阳性则为重叠现象；③影像学检查（B超、M RCP及ERCP等）：胆管造影上有硬化性胆管炎的典型改变（肝内外胆管狭窄与扩张相间，且呈串珠状改变）；④排除其他引起硬化性胆管炎的病因。自身抗体检查，特别是ANCA阳性支持本病的诊断，但不具特异性。肝组织病理学检查有助于排除其他病因和进行分期，但是由于病变的局灶性分布及肝活体组织检查取材过小等因素，仅30%的患者发现典型的PSC改变，约5%～10%的患者肝活体组织检查正常。PSC治疗同PBC。

参考文献

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