人工肝治疗肝衰竭的临床与基础成果

人工肝治疗肝衰竭的临床与基础

章益民

一、定　义

人工肝是借助非生物型或生物型的体外循环装置，清除肝衰竭产生的毒素，暂时替代肝脏的部分功能，促使肝细胞再生，最终使自体肝脏功能得以恢复或等待进行肝移植的人工器官。

二、人工肝的分型

（1）非生物型人工肝：以清除毒素功能为主，不包含细胞成分，治疗模式包括血浆置换、血液透析、血液滤过、连续血液净化、白蛋白透析、血液灌流及血浆灌流等。

（2）生物型人工肝：将培养肝细胞或同种、异种的全肝等放置于生物反应器内进行体外血液循环。

（3）混合型人工肝：是将前两者联合起来的一种类型。

三、非生物型人工肝适应证

非生物型人工肝适应证包括：①各种原因引起的肝衰竭早、中期，以PTA介于20%～40%和PLT＞50×10⁹/L的患者为宜；对晚期肝衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预。②晚期肝衰竭肝移植术前等待供者、肝移植术后排异反应及移植肝无功能期的患者。

四、非生物型人工肝相对禁忌证

非生物型人工肝相对禁忌证包括：①伴有严重活动性出血或弥散性血管内凝血者；②对治疗过程中所用血制品或药品（如血浆、肝素和鱼精蛋白等）严重过敏者；③循环功能衰竭者；④心脑梗死非稳定期者；⑤妊娠晚期。

五、非生物人工肝治疗模式

（1）血浆置换（plasmapheresis，PP）：通过膜式分离将患者血液中的血浆从全血中分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液。其对体内的各种代谢毒素和致病因子的清除率远比血液透析、血液滤过、血液灌流好。同时又补充了体内所缺乏的白蛋白、凝血因子等必需物质，较好地替代了肝脏合成功能，适用于各型肝衰竭患者。

（2）血液/血浆灌流（hemoperfusion/plasma perfusion，HP/PP）：血液或血浆进入血液灌流器与活性炭或树脂等吸附剂充分接触，利用吸附剂的特殊孔隙结构吸附并清除血液中的毒性物质，如白细胞抑制因子、抑制肝细胞生长的细胞毒物质以及芳香族氨基酸、酚、吲哚、短链脂肪酸等。除重肝外，其在急性中毒的救治中被列为首选措施。血浆灌流对血小板、红细胞等有形成分无任何破坏。特异性胆红素吸附应用对胆红素有特异性吸附作用的灌流器，可特异性地吸附胆红素及少量的胆汁酸等。

（3）血液透析（hemodialysis，HD）：利用某些中、小分子物质可以通过半透膜的特性，借助膜两侧的浓度梯度及膜两侧的压力梯度将血液中的毒素和小分子物质清除至体外，但与蛋白结合的各种毒素难以清除，可以纠正肝衰竭中常见的水、电解质紊乱和酸碱平衡的失调。

（4）白蛋白透析（album in dialysis）：基于亲脂性毒素与白蛋白呈配位键结合的原理，在透析液中加入白蛋白，与血浆白蛋白竞争结合毒素，而达到跨膜清除亲脂性毒素的目的，包括单次白蛋白通过透析、分子吸附再循环系统和连续白蛋白净化系统等方法。与普通的透析相比，白蛋白透析可以有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，血液相容性更佳。

（5）血液滤过（hemofiltration，H F）：采用孔径较大（平均约100nm）的膜，依靠液体静压力差作为跨膜压，使血液中的毒物经膜滤过而除去，它对中分子量物质的清除较血液透析更为有效。适用于各种重型肝炎伴有肝肾综合征、肝性脑病、水电解质紊乱及酸碱平衡失调等。

（6）血浆透析滤过（plasma diafiltration，PDF）：是用血浆分离器同时进行血浆置换、血液透析和滤过的一种技术方法。为减少长时间治疗中凝血因子和血清蛋白的丢失，通常选用蛋白筛选系数在普通血浆分离器和血滤器之间的血浆成分分离器，可以节约置换血浆并提高血液相容性。

六、非生物型人工肝的选择

（1）时机：肝衰竭早、中期或有肝衰竭倾向时，越早选择越好。

（2）个体化选择：根据病情选用不同人工肝方法单用或联合应用。如伴有肝性脑病时，选用血浆置换加血浆灌流；伴有肾衰竭时，选用血浆置换加血液透析或血液滤过；伴有高胆红素血症时，选用血浆特异性胆红素吸附；伴有水电解质紊乱时，选用血浆置换加血液滤过或血液透析；有时联合应用3种以上方法。

七、非生物型人工肝治疗并发症的防治(www.xing528.com)

（1）出血：①插管处出血：可予拔除留置管，加压包扎处理。②消化道出血：应正确估计出血量，及时予扩容、制酸剂及止血等治疗。③皮肤黏膜出血：可表现为鼻出血、皮肤瘀点和瘀斑。④颅内出血：易出现脑疝而死亡。

（2）凝血：①灌流器凝血：表现为跨膜压急剧上升，对血细胞造成机械性破坏或被迫中断治疗。②留置管凝血：表现为进行人工肝治疗时血流不畅。故在留置管封管时，肝素用量要足。

（3）低血压：以突发性为主。预防及处理：①对低蛋白血症患者，在人工肝治疗术前或术中输血浆、白蛋白或其他胶体溶液，维持患者血浆渗透压。②对严重贫血患者，在人工肝治疗前要补充血液。③对药物或血浆过敏者，预先给予抗过敏治疗。④纠正酸碱平衡、水电解质紊乱。⑤治疗心律失常。⑥术中密切观察血压、心率变化，出现非心源性低血压应补充血容量，必要时使用升压药。如有心律失常则按心律失常处理。⑦血液灌流综合征患者可预先服用抗血小板聚集药物或改用血浆灌流。

（4）继发感染：①与人工肝治疗管路有关的感染：应做血培养及导管头培养。一般可采用针对革兰阳性菌的抗生素预防性用药。②血源性感染：应特别注意HCV和H IV感染。

（5）失衡综合征：指透析过程中或透析结束后不久出现的以神经、精神系统为主症的症候群，常持续数小时至24h后逐渐消失。其发生主要与尿素等物质移除过多、过快，而造成血液与脑组织间浓度梯度差过大有关。一旦出现明显失衡症状，就应停止透析，及时减轻脑水肿、解痉、降血压及纠正心律失常。

（6）溶血：人工肝支持系统治疗中，急性溶血是少见而严重的并发症，严重时可致命。发现溶血后应立即停止血泵，夹住血路导管。有贫血者应立即补充新鲜血液并给予纯氧吸入。有高钾血症者给予相应处理，在纠正溶血原因后可继续透析。

（7）空气栓塞：是人工肝治疗致命并发症之一，在治疗中一旦发现空气进入人体，应立即阻断静脉回路，给予吸氧。患者取左侧卧及头低足高位，使空气聚集于右心房。症状严重者可心房抽气。对心搏骤停者除进行心肺复苏外，尽可能同时设法抽出右心房和右心室内空气，以免加重动脉栓塞。必要时可进行高压氧舱治疗。

（8）过敏反应：包括对血浆、鱼精蛋白及其他血浆代用品的过敏，应停止治疗，给予抗过敏及对症治疗，也可使用糖皮质激素。

八、人工肝支持系统治疗的疗效判断

（一）近期疗效

1.治疗前后有效率

患者乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状和体征改善；血液生化学检查示白/球蛋白比值改善，血胆红素下降，胆碱酯酶活力增高，凝血酶原活动度改善；血内毒素下降及血芳香氨基酸和支链氨基酸比值改善等。

2.患者出院时的治愈率或好转率

（1）急性、亚急性肝衰竭以临床治愈率作为判断标准。临床治愈标准如下：①乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状消失。②黄疸消退，肝脏恢复正常大小。③肝功能指标基本恢复正常。④Fisher比恢复正常。

（2）急性、慢性肝衰竭以临床好转率作为判断标准。临床好转标准如下：①乏力、纳差、腹胀、出血倾向等临床症状明显好转，肝性脑病消失。②黄疸、腹水等体征明显好转。③肝功能指标明显好转（总胆红素降至正常的5倍以下，凝血酶原活动度＞40%）。

（二）远期疗效

远期疗效用存活率评价，分为治疗后12周存活率、24周存活率和48周存活率。

九、生物型人工肝/混合型人工肝进展简介

目前，生物型人工肝/混合型人工肝的研究处于动物实验和临床试验阶段，并取得较好疗效。从理论上讲，理想的生物型人工肝是在体外构建一个与肝脏类似的人工器官，替代肝衰竭患者的肝脏功能。但目前生物型人工肝存在两大方面的难点：①缺乏稳定可靠的细胞源；②缺乏性能结构合理的生物反应器。目前，解决细胞源难题的突破方向是人源性永生化肝细胞的构建和高效率地分离筛选高纯度、高特异性的干细胞，建立稳定的诱导分化为肝细胞的体外培养系统。生物反应器的研发必须更注重开发适宜生物反应器的新型材料及改进生物反应器的结构设计，使之在流体力学及几何学等方面更接近生理状态。设计更合理的人工肝辅助装置，避免体外循环分泌物质进入患者体内后的过敏反应，使之更接近于体内肝细胞生长代谢与物质交换的微环境。近年来，科学家进行了以干细胞为基础、可以降解仿生支架和肝脏去细胞化支架为载体的再生人工肝脏研究，也为肝衰竭治疗提供新的途径。

参考文献

1.李兰娟.人工肝脏.杭州：浙江大学出版社，2001.

2.中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南（2009年版）.中华临床感染病杂志，2009，2（6）：321-332.