抗真菌药物的应用
俞美红
随着广谱抗生素、皮质类固醇以及免疫抑制剂的广泛应用，先进诊疗技术（如器官移植等）的推广，以及肿瘤放疗、化疗的影响，真菌感染的发生频率和致病菌种都在不断增加。真菌感染包括浅部真菌病和深部真菌病。现简要介绍临床上常用的抗深部真菌感染的药物现状（见表4-12）。
表4-12 抗深部真菌感染药物分类
临床常用药物介绍如下。
1.多烯类
多烯类抗生素主要有两性霉素B、两性霉素B脂质体制剂及研究中的多烯类化合物。其机制为通过与敏感真菌细胞膜上的甾醇相结合，损伤细胞膜的通透性，导致细胞内重要物质（如钾离子、核苷酸和氨基酸等）外漏，破坏细胞的正常代谢，从而抑制其生长。该类药物的优点为抗真菌谱广、抗菌活性强；缺点为副反应大，包括肾毒性、肝毒性及输液相关毒性等。静脉滴注或鞘内注射给药时，均先以灭菌注射用水配制，然后用5%葡萄糖注射液稀释（不可用氯化钠注射液，因可产生沉淀），避光缓慢静滴，滴注液药物浓度＜0.1mg/mL，每次滴注时间需达6h以上。成人常用量：开始静脉滴注时可先试从1～5mg或每次0.02～0.1mg/kg体重给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增加至每次0.5～0.7mg/kg体重时即可暂停增加剂量。成人每日最高剂量不超过1mg/kg体重，每日或隔1～2d给药一次，总累积量1.5～3.0g，疗程1～3月，也可长至6个月，需视患者病情及疾病种类而定。对敏感真菌所致感染宜采用较小剂量，即成人每日0.2～0.3mg/kg体重，疗程仍宜较长。静滴本品前或静滴时可给予小剂量肾上腺皮质激素以减轻反应，但后者宜用最小剂量及最短疗程。鞘内给药首次为0.05～0.1mg，以后逐渐增至每次0.5mg，最大量每次不超过1mg，每周给药2～3次，总量15mg左右。鞘内给药时，宜与小剂量地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给予，并需用脑脊液反复稀释药液，边稀释边注入，以减少反应。
同时，治疗期间应做以下检查：①肾功能检查：定期检查尿常规、血尿素氮及肌酐。治程开始，剂量递增时，隔天测定上述各项；治疗过程中，每周至少2次测定尿常规、血尿素氮及肌酐，如测定结果血尿素氮＞14.2mmol/L或血肌酐＞265μmol/L，则需暂停药，直至肾功能改善。②周围血象和血清镁测定：治程中每周测定1次。③肝功能检查：如发现肝功能损害（血胆红素、碱性磷酸酶及转氨酶升高等），则应停药。④血钾测定：治程中每周至少测定2次。随着对两性霉素B副反应危害的了解，脂质体包埋的两性霉素B复合体应运而生。两性霉素B包埋后通过肝脏摄取，缓慢释放入血液，避免了对器官造成的直接损害。
2.氟胞嘧啶
氟胞嘧啶的抑菌机制为其转变为氟尿嘧啶后，替代尿嘧啶，干扰DNA和RNA合成，导致真菌死亡。本药适用于敏感新型隐球菌、念珠菌属所致全身性感染的治疗。其单独应用时易引起真菌耐药，通常与两性霉素B联合应用。不良反应以消化系统常见，同时可致骨髓毒性、白细胞减少和血小板减少，偶发再生障碍性贫血。用药期间应定期检查周围血象、尿常规及肝、肾功能。口服吸收快且完全，药物广泛分布于肝、肾、心、脾及肺等器官中，脑脊液中浓度高。口服及静脉滴注100～150mg/（kg・d），口服分4次，静脉滴注分2～4次给药，成人一般每次2.5g。肾功能不全者，需根据肾功能减退程度减量给药。
3.吡咯类抗真菌药
吡咯类抗真菌药包括咪唑类和三唑类。常用咪唑类药物有酮康唑、咪康唑、克霉唑等，后两者主要为局部用药。三唑类中有氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等。该类药物的作用机制为影响麦角甾醇合成，使真菌细胞膜合成受阻，影响真菌细胞膜的稳定性，导致真菌细胞破裂死亡。本类药物在肝脏代谢，主要经胆汁排出，主要用于治疗深部真菌病。其抗菌谱和抗菌活性差异较大，部分有抗曲霉菌活性。(www.xing528.com)
（1）氟康唑对隐球菌有良好抗菌作用。其对念珠菌属中的白色念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌的抗菌活性较好，对光滑念珠菌作用较弱，对克柔念珠菌天然耐药，对隐球菌敏感。氟康唑耐受性好、生物利用度高、半衰期长、水溶性好，可口服给药及静脉注射，有较好的组织亲和力，在唾液、痰、腹膜中的浓度与血浆中的浓度相同，甚至超出血浆中的浓度。在脑膜炎症时，其在脑脊液中的浓度约为血药浓度的80%。其经肾排出，肝少量代谢。治疗隐脑400mg/d，用至脑脊液阴性后至少持续10周。
（2）伊曲康唑对深部真菌与浅部真菌都有抗菌作用，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。其可应用于深部真菌感染（如芽生菌病、组织胞浆菌病及球孢子菌病）和浅表真菌感染（如花斑癣、阴道念珠菌病、足癣、手癣及体癣等），亦可用于维持治疗，还可预防中性粒细胞减少患者发生曲霉菌和念珠菌感染。伊曲康唑在肺、肾、骨骼、胃、脾和肌肉中的浓度高，但在脑脊液中浓度甚低，可治疗组织胞浆菌病和曲霉菌。静脉注射液，成人常用剂量为第1、2天，每天2次，每次200mg；从第3天起，每天1次，每次200mg；静滴时限至少1h。
（3）伏立康唑是新型广谱三唑类抗真菌药。大量的临床研究数据证明，伏立康唑主要治疗侵袭性曲霉病。对念珠菌属（包括光滑念珠菌及克柔念珠菌）、新型隐球菌、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌均有较好的抗菌活性。伏立康唑对曲霉菌疗效可达到两性霉素B水平，并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染患者具有较好疗效。伏立康唑口服吸收迅速，生物利用度高，组织浓度高，在脑脊液中亦有分布，脑组织中可达有效浓度。伏立康唑静脉滴注方法和口服方法分别见表4-13和表4-14。
表4-13 伏立康唑静脉滴注方法
该类药物对肝、肾功能有一定影响，部分患者可能会有视觉改变，表现为视敏度、视力范围或色觉异常。另外，该类药物通过肝脏P450酶系统代谢，可能影响其他药物（如抗排异药物）的代谢。
4.棘白菌素
棘白菌素对大多数念珠菌具有快速的杀真菌作用，包括一些对唑类耐药的菌株；其对于大多数曲霉有抑真菌作用。此外，其对组织胞浆菌和卡氏肺孢菌也有一定的作用，而新型隐球菌对本品天然耐药。对于镰刀菌、接合菌等无抑制作用。目前，所有棘白菌素都是经静脉给药，因为半衰期长（10～12h），每天可以给药一次。2001年，美国批准了第一个棘白菌素——卡泊芬净的临床应用。醋酸卡泊芬净能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成分——β（1，3）-D-葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在β（1，3）-D-葡聚糖，这就意味着药物毒性的减少。成人首日负荷剂量为70mg，继以每日50mg，缓慢静脉滴注1h。当卡泊芬净应用于轻度至终末期肾功能不全或轻度肝功能不全的患者时，不需调整剂量。对于中度肝功能不全患者，应当减少剂量，首日负荷剂量为70mg，继以每日35mg。
目前，深部侵袭性真菌感染的发生率逐年上升，而快速明确的诊断现在还十分困难。抗真菌感染的治疗已受到越来越多的医务工作者及科研工作者的重视。在治疗过程中，应避免滥用，谨慎选药，严密观察。
1.汪复，张婴元.实用抗感染治疗学.北京：人民卫生出版社，2005.
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