肝性脑病的诊治及临床观察

肝性脑病的诊治

夏　琦

一、简　述

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由于急性/慢性肝细胞功能衰竭或广泛门-体静脉分流所并发的大脑功能障碍，表现为神经和精神系异常症状和体征，涵盖多种临床综合征，包括肝性昏迷、肝性昏迷先兆、轻微HE和慢性间歇性门-体分流性脑病等。急性肝炎时，由于肝细胞大量坏死或变性而导致肝性脑病发生；慢性肝炎时，不论重度慢性肝炎、肝硬化还是慢性重型肝炎，均由于有功能的肝细胞总数明显减少及肝血流改变——门-体静脉分流而发生肝性脑病。

1.血氨及其他毒性物质的蓄积

大量肝细胞坏死时，肝脏解毒功能降低；肝硬化时，门静脉短路，均可引起血氨及其他有毒物质［如短链脂肪酸、硫醇、某些有毒氨基酸（色氨酸、蛋氨酸及苯丙氨酸等）］的蓄积，使中枢神经系统中毒，从而导致肝性脑病。

2.氨基酸比例失调

正常时，血浆支链氨基酸/芳香氨基酸（支/芳）比值为3.0～3.5；肝性脑病时，该比值为0.6～1.2。在急性重型肝炎时，表现为芳香氨基酸显著升高，而支链氨基酸正常或轻度减少。在肝硬化时，则表现为芳香氨基酸升高和支链氨基酸减少。两者都由于肝衰竭导致不能充分转化芳香氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸等），而支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸等）因不在肝内转化而不受影响。但支/芳比值有时与肝性脑病并无显著相关性。

3.假性神经递质假说

某些胺类物质（如羟苯丁醇胺）由于肝衰竭不能被清除，可通过血-脑脊液屏障，取代正常的神经递质，从而导致脑病。

4.γ-氨基丁酸（GABA）

γ-氨基丁酸（GABA）是一种上行性抑制性神经介质。正常情况下，GABA由脑突触前神经元的谷氨酸经谷氨酸脱氢酶作用产生，贮存在末梢囊泡中，血液中也含有由肠道细菌产生的少量GABA，在肝细胞内分解。因此，血中GABA浓度一般很低，而在严重肝病尤其急、慢性肝衰竭时，由于肠道菌群失调，肠道细菌产生的GABA明显增加，而同时肝脏灭活GABA的能力极大下降，使血中GABA浓度大大上升。

5.其他诱因

一切导致血氨升高的因素都可以诱发肝性脑病，如利尿剂引起低钾或低钠血症、消化道大出血、高蛋白质饮食、感染、镇静剂使用、大量放腹水或脑水肿等。

二、诊断要点

临床诊断是肝性脑病的金标准，肝性脑病主要包括脑病和肝病两大表现。在临床上，脑病的表现有认知障碍、精神反常及运动障碍等。其中，以性格改变最早（如不拘小节或焦虑、抑郁），继之睡眠的昼夜规律倒置；继而进展为智能不全，对时空、人物模糊，言语不连贯，计算不正确；进一步恶化时，有意识障碍，昏迷由浅至深。所以昏迷和病理反射是肝性脑病的最严重阶段。由于患者的性格和智能不健全是肝性脑病的早期改变，必须及时发现，故加强临床观察很重要。临床体征有扑击样震颤（flapping tremor），掌指关节和腕关节快速屈曲和伸展，伴手偏斜向外侧，偶有累及肘、肩关节，甚至颈部或面颌部。严重者共济失调，腱反射亢进，肌张力增强，踝阵挛，锥体束阳性或阵发性惊厥。晚期有全身弛缓状。肝性脑病的临床分级见表3-8。

表3-8　肝性脑病的临床分级

HE诊断主要根据患者有严重的肝病和（或）广泛门-体分流的存在，出现一系列精神神经症状，并且能够找到一定的诱因。特别要重视轻度HE的早期诊断和精神心理学测试。脑电图和脑电诱发电位检查有较高的辅助诊断价值。脑电图检查是一种简便、经济、客观、科学的诊断手段，可作为诊断轻度HE的常见检查方法。特征性的高波幅、低频率的三相波改变特异性强，具有一定诊断价值。除脑电图外，脑电诱发电位检查是另一种具有潜在治疗监测作用的HE定量检查。

近年来，下列几种检查简易可行，有助于及时发现轻度脑病和早期HE（Ⅰ、Ⅱ期）。

（1）数字连接试验：随意地把25个阿拉伯数字印在纸上，嘱患者用笔按自然大小用线连接起来，记录连接的时间，检查连接错误发生的频率。该方法简便，能发现早期患者，其异常甚至可能早于脑电图改变，并可作为疗效判断的指标。

（2）签名试验：可让患者每日签写自己的名字，如笔迹不整，可发现早期脑病。

（3）用火柴搭五角星，或画简图，或做简单的加法或减法。

（4）每日作2位数以内的加法和减法计算。

临床上，HE要与下列疾病做鉴别诊断：①酒精性脑病。②低钠综合征，又称低盐综合征（low salt syndrome）等，血清钠浓度＜135mmol/L，是一种较严重的水电解质代谢平衡紊乱。其主要是因体内钠不足或体内水分过多，造成缺钠性或稀释性低钠。这同时与抗利尿激素（ADH）分泌异常诱发的稀释性低钠血症有关。③肝豆状核变性。④器质性精神病。

三、治疗要点

HE的发病机制复杂且有多种因素，在治疗上应采取综合治疗措施，根据患者的临床分型和病情程度分别对待。主要原则有以下几条。

（1）仔细确定和治疗诱发因素。

（2）抑制肠内细菌，减少肠道内有害物质（如氨等）的产生和吸收。

（3）维护各脏器功能。

（4）可酌情选用一些影响神经传递的药物，然其作用有限。

（5）应根据不同病情制订治疗方案。

（一）护理

应将急性发作期患者置于监护病房内加强护理，要防止可能的继发感染；对躁动不安者设床栏；对抽搐及牙关紧闭者用牙垫，将头转向一侧，痰稠时超声雾化，及时清除口腔积血，记录生命体征和出入水量。如有便秘或消化道积血，用生理盐水与温水1∶1混合，取2L左右灌洗结肠，减少对各种有害物质和毒素的吸收。对HE≥Ⅱ级的患者应予以口腔护理，每日3～4次，使用热水袋的水温低于50℃，应用气垫床，每日翻身数次。眼睑不能闭合时，应用纱布加盖，结膜涂金霉素眼膏。

（二）饮食

昏迷期给予无蛋白质饮食。有肝性脑病倾向者，每日蛋白质总量＜70g，但不能低于40g，否则可能造成负氮平衡。对于不能正常饮食者，每日至少供应1600kcal热量，可采用口服、鼻饲或静脉滴注10%葡萄糖溶液及支链氨基酸制剂；病情好转后，每隔2～3d增加10g蛋白质；恢复期，先予蛋白质20g/d，以后增至40g/d；即使完全清醒后，蛋白质的量也不应超过40g/d。如增加蛋白质摄入后，症状恶化，则应减少蛋白质摄入量，减少程度根据患者具体情况调查。蛋白质品种选择时，应适量增加植物蛋白质，同其含有较多精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。其次，可给予适量脂肪酸，协助脂溶性维生素A、D、K和E吸收。

（三）抗生素

过去用新霉素、甲硝唑和氟喹诺酮类来改善HE的症状，其作用系抑制肠道内细菌生长，使细菌分解蛋白质和尿素减少，从而减少氨的产生。但是，长期服用此类药物可致菌群紊乱、小肠黏膜病变、吸收不良及肠道真菌二重感染等。因此，目前这类药物不作为HE的首选治疗药物或长期用药。如在经济欠发达地区，可用甲硝唑和（或）氟喹诺酮短程治疗。

利福昔明（rifaximin）为治疗HE的较为理想的抗生素。它是一种在肠道内基本不吸收的抗生素，吸收率小于0.4%，对肠道有害菌有很广的抗菌谱。其耐受性与安慰剂比较相似，尚无与其他药物相互作用的报道。随机对照研究表明，它与新霉素或巴龙霉素治疗HE的效果基本一样，但起效较快，效果和耐受性更好。每日给予1200mg，治疗21d，神经精神症状显著改善，血氨浓度明显下降，效果优于新霉素。(www.xing528.com)

（四）乳果糖

乳果糖为人工合成的不吸收的含铜双糖，在肠道被细菌分解成乳酸和醋酸，使肠道pH降至6以下。其可能的作用机制如下：①乳果糖使肠道酸化，有利于某些“有益”细菌（如乳酸杆菌）的生长，减少某些使蛋白质分解的细菌（如大肠杆菌、厌氧杆菌和肠链球菌）的生长，从而减少氨的产生。②肠道呈酸性，游离的氢离子增加，并与肠腔内的氨结合形成胺，后者不易吸收而随粪便排出，这样使肠黏膜吸收氨大为减少。同时，肠壁血管内的氨则可通过肠黏膜扩散至肠腔，使血氨降低。③乳果糖引起渗透性腹泻，也有利于氨和其他含氮物质的排泄。④乳果糖能增加细菌对氨的利用，使氨进入细菌的蛋白质中，从而降低氨的水平。

乳果糖口服剂量为每次10～30mL，每日2或3次，剂量应以调整至每日排2次软便或烂便为度。对于不能口服或不能鼻饲的患者，可采取保留灌肠。方法是将乳果糖的糖浆与水配成1∶1的溶液，每6h灌500～1000mL。当患者神志改善后，改成口服。乳果糖无毒性。其主要的不良反应有腹泻、腹部胀气，少数可有腹痛和呕吐，于减量或停药后消失。

对于轻微HE患者，乳果糖可改善工作能力和生活质量。乳果糖治疗后，HE患者的神志清醒和改善率可达70%～80%，常伴动脉血氨下降和脑电图改善。慢性HE可长期服用。

（五）乳梨醇

乳梨醇是乳果糖的第二代产品，可使右半结肠pH值从6.51降至5.63，是另一种双糖（β半乳糖山梨醇），系由乳糖还原制备。其作用与乳果糖相同，在小肠内不吸收，在结肠内被细菌分解成乳酸和醋酸，使肠腔pH降低。用乳梨醇治疗HE患者，可使粪便酸化，降低血氨浓度，明显改善脑病症状。剂量：每天0.5～0.75g/kg体重，分3次口服，使每日排2次稀便。

（六）支链氨基酸

Fischer等提出，引起HE的重要因素之一可能是，血浆和脑内支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸等）减少与芳香氨基酸（苯丙氨酸和酪氨酸）增高，以及色氨酸和甲硫氨酸增高。根据以上理论，在实验动物和临床上，应用含有支链氨基酸的溶液静脉滴注治疗肝性昏迷获得成功，并可逆转血浆支链/芳香氨基酸比值。同时，由于支链氨基酸溶液内还含有其他的必需氨基酸，可以减少负氮平衡，促进蛋白质合成，并对氨有解毒作用。

其具体用法为250mL，每日2次。其不良反应不明显，注射速度过快可能引起恶心、头晕和头痛等。

（七）脑水肿的治疗

脑水肿的治疗应及早使用脱水剂，如甘露醇和呋塞米（速尿），必要时可两者合用以提高疗效，但需注意维持水和电解质平衡。

（八）氟马西尼

氟马西尼是苯二氮受体的拮抗剂，静脉注射后30～60s即可迅速逆转苯二氮类药物［如地西泮（安定）］的催眠及镇静作用。

（九）鸟氨酸天冬氨酸注射液

鸟氨酸天冬氨酸注射液参与推动肝脏内尿素合成和氨的清除，可治疗各型HE，降低血氨。其首剂40～60mL（10mL/5g，即20～30g），加入10%或5%葡萄糖溶液中静脉滴注；以后每6h用40mL。严重肾衰竭、乳酸性酸中毒、甲醇中毒、1，6-二磷酸缺乏症和果糖不耐受者禁用。

（十）微生态制剂

含有乳酸杆菌、双歧杆菌和粪链球菌的活菌制剂，称为益生菌。益生菌可改变肠道内菌群分布，减少内毒素及氨的产生和吸收，对HE的治疗有一定辅助作用，可长期服用。在益生菌基础上，配合寡糖、纤维素等益生原，称为益生合剂，使微生态制剂在H E治疗中的疗效提高。

（十一）苯甲酸钠

苯甲酸钠，口服，与肠道内氨结合为马尿酸，并从肾脏排出，可使血氨降低。已有用苯甲酸钠治疗H E的相关报道，其疗效和安全性需进一步考核。

（十二）其他药物

国内常用的治疗肝性昏迷的药物有谷氨酸钠、谷氨酸钾、精氨酸、乙酰谷酰胺和γ-氨基丁酸等。其中，谷氨酸钠、谷氨酸钾仅能暂时性地降低血氨，且不易透过血脑屏障，并可造成碱血症，疗效欠佳。精氨酸对临床症状和血氨改善症状也不显著，除用于纠正碱中毒外，也不应过多使用。谷氨酸盐及精氨酸盐作为促进氨排出的代谢清除药物，仍在临床应用。谷氨酸盐属碱性药物，谷氨酸钠每支20mL含5.75g，每次11.5g，每日不超过23g；谷氨酸钾，每支20mL含6.3g，每日6.3～18.9g，如谷氨酸钾与谷氨酸钠合用，则以1∶3或1∶2混合。注意20mL谷氨酸钾所含钾量相当于25mL10% KCl溶液含钾量，故不宜用于少尿、高钾患者。精氨酸注射应属酸性溶液，适用于有碱中毒倾向的患者，每日量10～20g。

（十三）人工肝脏和肝移植

有适应证和条件的患者可应用人工肝脏和肝移植治疗。

四、治疗策略新编

HE治疗流程建议。

（一）轻度HE的治疗

轻度HE的治疗流程见图3-1。

图3-1　轻度HE的治疗流程

（二）肝性脑病的治疗

肝性脑病的治疗流程见图3-2。

图3-2　肝性脑病的治疗流程

参考文献

1.贾林，李兆申.肝性脑病.北京：人民军医出版社，2007.

2.Kuntz E，Kuntz H D.Hepatology principle and practice.2nd edition.Berlin Heidelberg：Springer，2005.

3.马亦林，李兰娟.传染病学.第5版.上海：上海科学技术出版社，2011.

4.姚光弼.临床肝脏病学.第2版.上海：上海科学技术出版社，2011.