右旋糖酐注射剂制备：生物制药技术实训

一、任务介绍

在模拟仿真生产环境下完成右旋糖酐注射剂的制备工作。要求：

1.掌握注射剂的制备各岗位操作法。

2.掌握注射剂配制过滤标准操作规程。

3.掌握安瓿超声波清洗机、远红外加热杀菌干燥机的标准操作规程。

4.掌握拉丝灌封机的标准操作规程。

二、任务分析

注射剂制备的工艺过程包括制药用水制备、安瓿的处理清洗干燥灭菌、原料的配制过滤等，具体流程见图10-1。

图10-1　注射剂制备工艺流程图

三、相关知识

注射剂配制与过滤的工艺过程：领料→称量→浓配→过滤→稀配→过滤→检查中间体质量，调整至合格→终端过滤后，去灌封。

配液罐是注射剂生产中配制药物溶液的容器，分为浓配灌和稀配灌。配液罐应采用化学性质稳定、耐腐蚀的材料制成，避免污染药液。罐体内壁应光滑易于清洗。目前各药厂多采用不锈钢配液罐。配液罐在罐体上带有夹层，罐盖上装有搅拌器。夹层既可通入蒸汽加热，以加速原辅料的溶解；又可通入冷水，以吸收药物溶解热。搅拌器由电机经减速器带动，加速原辅料的扩散溶解，并促进传热，防止局部过热。

安瓿清洗的设备按工作的方式和原理可分为喷淋式安瓿洗瓶机组、气水喷射式安瓿洗瓶机组和超声波安瓿洗瓶机。安瓿洗净后还需通过干燥灭菌去除生物粒子的活性，达到杀灭细菌和热源的目的，同时也可使安瓿进行干燥。干燥灭菌设备的类型较多，烘箱是最原始的干燥设备，因其规模小、机械化程度低、劳动强度大，目前大多被隧道式灭菌烘箱所代替，常用的有远红外隧道式烘箱和电热隧道灭菌烘箱。

目前主要的安瓿灌封设备是拉丝灌封机，由于安瓿规格大小的差异，灌封机分为1～2ml、5～10ml和20ml三种机型，但灌封机的机械结构形式基本相同。

四、任务所需仪器设备与材料

1.仪器设备　电子称，配液系统，过滤系统，注射剂，洗、烘、灌、封联动生产线。

2.材料　安瓿，右旋糖酐，针用活性炭，注射用水。

五、任务实施

（一）操作前准备

1.浓配、稀配操作人员分别按进出《洁净区人员更衣规程》进行更衣。

2.检查操作间、配料间、灌封间是否有清场合格标志，并在有效期内。否则按清场标准操作规程进行清场并经QA人员检查合格后，填写清场合格证，才能进行下一步操作。将“清场合格证”附入批生产记录。

3.检查设备是否有“合格”、“已清洁”标牌，并对设备进行检查，确认设备正常，挂运行状态标志，方可使用；检查主要仪器、仪表是否经过校验，并在有效期内。否则应更换合格仪器、仪表。

4.根据“批生产指令”填写领料单，到物料部门领取物料。

5.挂运行状态标志，进入操作。

（二）生产操作

1.药液配制过滤

（1）核对：原辅料的品名、规格、含量、报告单、合格证。

（2）计算：按生产指令计算当天所需原辅料的用量，并做好原始记录。

（3）每万毫升投料量的计算。

原料计算：处方量×1.25×配制量＝原料实际用量

例：10g×1.25＝12.5g（每万毫升）

NaCl量计算：处方量×1.04×配制量＝NaCl实际用量

其他辅料计算：处方量×配制量＝辅料实际用量

（4）称料：①按原料实际用量称取：总量一皮重＝净重；②按辅料实际用量称取净重；③把称取好的原辅料装上平板车，推至配料间。

（5）浓配：①在浓配锅内注入处方量20%、温度在70℃以上的注射用水，搅拌；②加入按处方量称取的右旋糖酐，搅拌5分钟，使溶解均匀；③加入药用炭，70～80℃，保温搅拌20分钟以上；④搅拌使均匀。趁热脱炭过滤至稀配锅内。

（6）稀配：①加入注射用水至近总量；②加注射用水至总量，充分搅匀，测定中间产品pH、含量；③中间产品含量右旋糖酐控制在95.0%～105.0%。

（7）滤器处理：①正确连接钛棒（粗滤：5μm），以新鲜注射用水进行处理。②正确安装滤器、滤材，前材质聚醚砜，孔径为0.45μm；后材质聚醚砜，孔径为0.22μm。使用前和使用后做完整性测试（参见《药液过滤系统的安装和完整性测试规程》）。③以新鲜注射用水冲洗后，测回水电导率≤2μs/cm，抽干泵内剩水。④把处理好的滤器进口接入配料锅的出口，开泵回流10分钟，通知取样，测中间产品pH。⑤过滤（专用）：钛棒脱炭→0.45μm→0.22μm的滤芯。⑥配制结束后，清洗所用容器，清洁房间，清洗滤器、滤材。

2.安瓿的清洗干燥灭菌

（1）理瓶操作：在理瓶室将去掉外包装的安瓶（抗生素瓶）合格品摆满瓶盘。

（2）洗瓶操作：①接通电源，启动设备空转运行，观察是否能正常运作；②按《安瓿超声波清洗机标准操作规程》、《远红外加热杀菌干燥机操作规程》进行洗瓶操作，同时往输送带送入待清洗的安瓿；③将灭菌完毕的安瓿收集，挂标示牌，送往灌封工序（如采用安瓿洗、灌、封联动生产线，安瓿通过传送带直接送到灌封工序）。

（3）洗瓶结束后，关闭设备所有开关，关闭总电源。

3.注射剂灌封

（1）接选安瓿和接收药液：①接选安瓿，接瓶操作工从容器具清洁间容器具存放处取一个镊子、一副隔温手套、一个洁净塑料袋和一个不锈钢桶送到灌封室，将镊子放在隧道灭菌烘箱出口处，将塑料袋套在不锈钢桶上备用；②戴隔温手套；③将灭菌烘干后由传送链传送的周转盘一手握住挡板端中间，一手握住闭口端中间，搬起后交替放于旁边的操作架上；④用镊子从周转盘两端夹起2支瓶，翻转180°，使瓶口朝下，观察瓶内壁有无水珠或水流动的痕迹，将瓶放回原处，将镊子也放回原处；⑤将烘干效果不符合标准的安瓿，送交洗烘瓶岗位重新灭菌烘干，做好记录；⑥一手握住挡板端中间，一手握住闭口端中间，搬起一安瓿周转盘，靠近灯光，逐支检查周转盘内各瓶有无破损后，放于灌封机对面另一操作架上，在上面盖上盖子。如果有破损的安瓿，用镊子夹出，放于套有塑料袋的不锈钢桶中；⑦收药液，灌封岗位操作工接收药液，核对数量，确认无误后，在中间产品递交单上签字，由稀配岗位操作工过滤。

（2）送空安瓿：①灌封岗位操作工从容器具清洁间容器具存放处取4个2ml注射器、一个毛刷、一个镊子、一块洁净擦布、2个不锈钢盆、一个不锈钢桶和一块脱脂纱布送到灌封室；②将注射器、毛刷和镊子放在灌封机的台面上；将一个不锈钢盆接半盆注射用水，放在灌封机出瓶斗下面的操作架上，将一块洁净擦布放在盆中；将不锈钢桶口上盖一块脱脂纱布，绑好后和另一个不锈钢盆共同放在操作架上；③从操作架上拿起一盘安瓿，检查一遍有无破损后，挡板端斜向下，将周转盘送入进瓶斗中，撤下挡板，折起端向外，挂在进瓶斗上，有破损的安瓿用镊子夹出，放于废弃物桶中；④双手抓住周转盘上壁，轻轻上提周转盘，将周转盘从进瓶斗中撤下，挡上挡板，挡板端朝上，斜放于操作架上的不锈钢盆中备用。

（3）点燃喷枪：打开捕尘装置下部止回阀和氢氧发生器的燃气阀，点燃喷枪，调节助燃气减压稳压阀，缓缓打开助燃气阀，将火头调节好。

（4）排管道：将灌封机灌液管进料口端管口与高位槽底部放料口端管口连接好，打开高位槽放料阀，使药液流到灌液管中，排灌液管中药液并回收，尾料不超过500ml，装入尾料桶中。

（5）调装量：打开灌封机电源开关，按下复位键和点动按钮，试灌装10支，关闭点动按钮，右手取一只灌装的安瓿，左手从台面上取一个备用注射器，抽取灌装药液后的安瓿量装量，调试好灌装量（每只2.05～2.10ml），将注射器中药液倒入绑脱脂纱布的尾料桶中，将安瓿倒放在不锈钢盆上的周转盘中，及时送交洗烘瓶岗位操作工重新进行清洗。

（6）熔封：①打开点动按钮，对灌装药液后的安瓿进行熔封，调整助燃气阀，使封口完好；②直至出现很少的问题（剂量不准确、封口不严、出现鼓泡、瘪头、焦头）时，开始灌封，执行“安瓿拉丝灌封机的标准操作规程”进行灌封操作；③随时向进瓶斗中加安瓿，随时检查灌封的装量和熔封效果，对装量和熔封不合格的安瓿取出，单独存放于周转盘中回收。将从进瓶斗中撤下的周转盘，挡板端放于周转盘中，放于周转窗旁边的地面上；④对炸瓶时溅出的药液，及时用不锈钢盆中的擦布擦干净，停机对炸瓶附近的安瓿进行检查。

（7）接中间产品：①从放空周转盘的操作架上取一空周转盘和挡板，将挡板放于电气操作箱上，将周转盘开口端朝内，推到灌封机出瓶斗上；②用两块切板挡住灌封机出瓶轨道的安瓿，将安瓿送入周转盘内；③当周转盘内充满中间产品时，两切板被推到闭口端，取出一切板，根据周转盘的装量，从周转盘开口端附近的一面切向另一面，将盘中的中间产品和出瓶轨道的中间产品隔开；④将另一切板取出，接第一个切板切入的地方重新切入靠近周转盘一面的安瓿，挡住盘中的中间产品，将周转盘从出瓶斗中推出，将切板贴在另一切板上。排列好中间产品，挡上挡板，搬起周转盘，双手向外用力将周转盘倾斜一个角度，利用灯光反射作用查看有无碳化现象，有碳化的安瓿取出，单独放于周转盘中回收；将合格中间产品放入传递窗内，执行“传递窗标准操作规程”，由灭菌岗位操作工接收。

（三）生产结束

1.按《操作间清场操作规程》对房间进行清洁消毒。(www.xing528.com)

2.按《设备清洁操作规程》对设备进行清洁。

3.填写批生产记录，并签字。

4.填写清场记录，经QA检查员检查合格，并签发“清场合格证”。

（四）标准操作规程

1.右旋糖酐注射剂制备工艺规程。

2.配液系统标准操作规程。

3.安瓿超声波清洗标准操作规程。

4.远红外隧道烘箱标准操作规程。

5.安瓿拉丝灌封机标准操作规程。

6.操作间清场操作规程。

7.设备清洁操作规程。

六、归纳总结

（一）生产工艺管理要点

1.某一操作完成后应及时记录数据，并由操作人、复核人签字。

2.处理酸、碱等腐蚀性物品时，应注意安全，必要时应戴橡胶手套等防护用具。

3.含量过高或过低需补水或补料时，应在浓配罐内添加注射用水或原料。

4.异常情况处理

（1）所用设备不能正常运转影响正常生产或影响产品质量时，应填写《偏差及异常情况报告》交车间主任，通知QA检查员，请维修人员及时修理。

（2）工艺用水无供给时应通知水处理岗位人员及时给水。

（3）调剂的药液发生异常，应填写《偏差及异常情况报告》交车间主任或通知QA检查员，做及时处理。

5.洗瓶操作室洁净度按十万级要求，灭菌后安瓿在一万级洁净度下保存。

6.洗瓶机使用后应保持干燥、避免生锈。

7.洗瓶过程中应经常检查洗涤质量。

8.灌封室内温度、相对湿度应符合标准，温度18～26℃，相对湿度45%～65%。

9.裸手操作时，手部15～20分钟用75%乙醇溶液消毒1次。

10.调整机器各部件后，必须将螺丝拧紧。

11.机器运转中，手或工具不准伸入转动部位。

12.传送齿板上避免遗漏安瓶，装量、药液澄明度每隔20～30分钟检查1次。

13.随时查看针头喷药情况，更换针头、活塞等用器具，应检查药液澄明度、装量合格，继续生产。

14.注意安瓶移动情况，如安瓶破碎，应停车清除碎玻璃和药液，查明碎瓶原因，排除故障可开车生产。

15.灌封室门必须关紧。

（二）质量控制关键点

1.药液色泽、澄明度符合标准，无可见异物。

2.装量符合标准，差异±3%。

3.灌装起始时间到灌装结束时间不超过4小时。

（三）异常情况处理

发生异常情况影响正常工作，应填写《偏差及异常情况报告》及时告知车间技术人员处理。

七、拓展提高

灌封过程中常见问题及解决方法：

1.冲液　冲液是指在注液过程中，药液从安瓿内冲起溅在瓶颈上方或冲出瓶外。冲液的发生会造成药液浪费、容量不准、封口焦头和封口不密等问题。

解决冲液现象的主要措施有以下几种方法：注液针头出口多采用三角形的开口，中间并拢，这样的设计能使药液在注液时沿安瓿瓶身进液，而不直冲瓶底，减少了液体注入瓶底的反冲力；调节针头进入安瓿的位置，使其恰到好处；凸轮的设计使针头吸液和注药的行程加长，不给药时的行程缩短，保证针头出液先急后缓。

2.束液　束液是指注液结束时，针头上不得有液滴沾留挂在针尖上。若束液不好，则液滴容易弄湿安瓿颈，既影响注射剂容量，又会出现焦头或封口时瓶颈破裂等问题。

解决束液不好现象的主要方法有：灌药凸轮的设计，使其在注液结束时返回快；单向玻璃间设计有毛细孔，使针筒在注液完成后对针筒内的药液有微小的倒吸作用。另外，一般生产时常在贮液瓶和针筒连接的导管上夹一只螺丝夹，靠乳胶管的弹性作用控制束液。

3.封口火焰调节　封口火焰的温度直接影响封口质量。若火焰过大，拉丝钳还未下来，安瓿丝头已被火焰加热熔化并下垂，拉丝钳无法拉丝；若火焰过小，则拉丝钳下来时瓶颈玻璃还未完全熔融，不是拉不动，就是将整支安瓿拉起，均影响生产操作。此外，还可能产生“泡头”、“瘪头”、“尖头”等问题。解决方法如下：

（1）泡头：煤气太大、火力太旺导致药液挥发，需调小煤气；预热火头太高，可适当降低火头位置；主火头摆动角度不当，一般摆动1°～2°；压脚没压好，使瓶子上爬，应调整上下角度位置；钳子太低，造成钳去玻璃太多，玻璃瓶内药液挥发，压力增加而成泡头，需将钳子调高。

（2）瘪头：瓶口有水迹或药迹，拉丝后因瓶口液体挥发，压力减少，外界压力大而瓶口倒吸形成平头，可调节灌装针头位置和大小，不使药液外冲；回火火焰不能太大，否则使已圆好口的瓶口重熔。

（3）尖头：预热火焰太大，加热火焰过大，使拉丝时丝头过长，可把煤气量调小些；火焰喷枪离瓶口过远，加热温度太低，应调节中层火头，对准瓶口，离瓶3～4mm；压缩空气压力太大，造成火力急，温度低于软化点，可将空气量调小一点。

由上述可见，封口火焰的调节是封口好坏的首要条件，封口温度一般调节在1　400℃，由煤气和氧气压力控制，煤气压力大于0.98kPa，氧气压力为0.02～0.05MPa。火焰头部与安瓿瓶颈间最佳距离为10mm。生产中拉丝火头前部还有预热火焰，当预热火焰使安瓿瓶颈加热到微红，再移入拉丝火焰熔化拉丝。有些灌封机在封口火焰后还设有保温火焰，使封好的安瓿慢慢冷却，以防止安瓶因突然冷却而发生爆裂现象。

（柳立新）