ALK突变肺癌的有效靶向治疗

ALK突变肺癌的靶向药物治疗

肺癌在中国和世界上都是致死人数最多的癌症，仅2010年，中国就有60万新增肺癌患者，同一年有近49万人因为肺癌而去世。更糟糕的是，由于平均寿命增加和各种污染加剧，中国肺癌患者的数量还会持续上升。从传统病理学上，肺癌按细胞形态可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中小细胞肺癌占15％，非小细胞肺癌占85％。非小细胞肺癌中又分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。最常见的非小细胞肺癌是腺癌，患者里面有吸烟的也有不吸烟的，而鳞癌则几乎是吸烟者的专利，大细胞癌则包括了所有无法归到腺癌和鳞癌的其他非小细胞肺癌。从这一系列的“小细胞”、“非小细胞”、“大细胞”就能看出这种分类是完全基于眼睛观察的传统方法，从某种意义上有点落后。

在过去的20年，科学家对肺癌的理解增进了很多，尤其是在肺癌发生的分子机制上面。我们现在知道很多肺癌都带有特定的基因突变，这些突变就是这种癌症的标志，因此肺癌的分类慢慢地从纯形态学分类转为了基因特征（分子）和形态学（病理）混合分类。

对于药物开发来说，由于这些基因突变对癌症的发生和发展至关重要，如果我们能开发药物来抑制这些突变，我们就有能给患者带来更有效、副作用更小的治疗方式，这就是靶向药物，肺癌中最常见且有靶向药物的基因突变就是EGFR和ALK。

ALK基因平时在成年人肺部是沉默的，并不表达或者起作用。但由于种种原因，有时候ALK会发生突变而被激活，变成一个刺激肺部细胞生长的致癌基因。在中国人的肺癌中，3％~8％有ALK突变。和EGFR很类似，ALK突变在不吸烟患者中比例要大很多，10％~15％的不吸烟肺癌患者有ALK突变。

那怎么才能知道患者是否是ALK突变呢？需要取肿瘤样品（手术切除样品或穿刺活检）进行基因检测。3种主流检测ALK突变的手段：荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链式反应（PCR）和免疫组化（IHC）。中国的大型肿瘤医院都在和检测公司合作，开展各类ALK突变检测，这3种手段各有利弊，准确率都不是100％，最好能用两种以上方法确认。对于癌症的基因检测，目的不是为了知道基因突变，而是知道突变后能指导使用不同的靶向药物，这才是基因检测的临床价值。中国的基因检测市场鱼龙混杂，经常有很贵的癌症基因检测套餐，一下能测几百上千个基因，但事实上绝大多数基因突变对治疗是毫无意义的，因此没有任何价值，完全是花冤枉钱。

在中国，患者一旦确认是ALK突变，应该会使用辉瑞的第一代ALK突变抑制剂“克唑替尼”（Crizotinib），它2011年在美国上市，2013年在中国上市，专门用于治疗ALK突变的肺癌。很多抗癌新药从美国到中国都有2~5年的滞后期。在针对新诊断肺癌患者（没有其他药物治疗过的）的3期临床实验中，克唑替尼对74％的ALK突变肺癌患者有效，84％的患者存活时间超过1年。更重要的是，对已经进行过化疗，并且肿瘤已经对化疗产生抗性的肺癌患者中，如果确认ALK突变，仍然有65％的患者对克唑替尼响应，作为参照，如果继续使用化疗，则只有20％的患者获益。

不幸的是，和很多靶向药物一样，很多患者会在一年后对克唑替尼产生抗性，这时怎么办？(www.xing528.com)

和其他靶向药物中采取的策略一样，药厂开发了新的针对一代ALK靶向药物抗性癌症的二代ALK药物，去年诺华和罗氏的二代的ALK抑制剂分别在美国和日本被批准上市，给ALK突变癌症患者带来了新希望。

诺华的药物Ceritinib于2014年4月在美国首先上市，根据临床数据，它既可以作为一线药物用于治疗ALK突变的新肺癌患者，也可以作为二线药物用于治疗已经对克唑替尼产生抗性的患者。在克唑替尼抗性的患者里面，大约有50％对Ceritinib仍然有响应。这个药物现在正在中国申请进行临床实验，暂时还没有卖。如果患者有ALK突变，已经使用了克唑替尼，但没有反应，或者曾经有反应，现在有了抗性，那Ceritinib将是你最好的选择之一。另外，Ceritinib也可以考虑作为一线药物，因为它的效果和克唑替尼相当，甚至要好一些。

罗氏和日本中外制药联合开发的ALK二代药物Alectinib 2014年在日本经过2期临床实验后，因为结果很好，没有做3期临床就直接上市了，它在美国的上市也是指日可待。Alectinib目前正在全球其他国家做大规模临床实验（clinicaltrials代号NCT02075840），但是在中国似乎只有台湾地区才有，但无论如何，这至少离中国患者稍微近了一点。这个实验的参照组是克唑替尼，充分显示了药厂的信心。

目前已经公布的结果表明，针对克唑替尼抗性的ALK突变患者，诺华的Ceritinib和罗氏的Alectinib效果是类似的，大家如果能买到其中一个，应该都可以。

小结

由于在中国第二代ALK抑制剂还没有进入临床实验，我们只能根据美国和日本的临床实验数据来分析中国患者的选择。对于新诊断的ALK突变肺癌，克唑替尼应该考虑作为一线治疗药物。当患者产生抗性后，则根据购买药物的可能性，考虑使用Ceritinib或Alectinib作为二线药物。如果对二代ALK药物再次出现抗性，则考虑使用化疗或其他实验类药物，比如免疫治疗。另外一种可能的方案是先进行化疗，然后再用克唑替尼作为二线药物，产生抗性后再用Ceritinib或Alectinib作为三线药物。普遍来说，这样的治疗方式至少会给患者平均带来2年的临床缓解。

（李南欣参与本文写作）