免疫检验点抑制剂：负负得正，抗癌效果惊人！

负负得正，免疫检验点抑制剂

随着癌症治疗方法的革命，在过去几年，很多患者和家属都学到了一个新词“靶向治疗”。在未来的几年，大家肯定又会学到一个新词“免疫检验点抑制剂”。这类药物就是目前最火爆的癌症免疫疗法中使用的药物。比起化疗和很多靶向药物，免疫检验点抑制剂毒副作用更小，是很多患者的福音。由于它们目前在临床上显示出的高效和低毒性，相信未来10年，“手术＋放疗＋化疗＋免疫检验点抑制剂”或者“手术＋放疗＋靶向药物＋免疫检验点抑制剂”将成为多数肿瘤的主流治疗方式。

什么是“免疫检验点”？它和癌症有什么关系？为什么“免疫检验点抑制剂”能治疗甚至治愈癌症？

“免疫检验点”是英文immune checkpoint的主流翻译，有点拗口，我不是很喜欢。对大众来说，免疫检验点可以简单地理解成一个免疫反应的关卡，就像公路检查站一样，告诉免疫系统应该继续攻击目标还是应该下班休息。免疫检验点是人体自然存在的控制免疫反应的重要临界点，同时有很多激活和抑制的机制在这里进行较量。如果最终激活机制占了上风，通过免疫检验点这个关卡，免疫反应就被激活，开始活跃地进行各种清除病原体或者自身变异细胞的活动，以维持正常的机体健康。但是如果抑制机制占了上风，免疫反应就不会被激发。癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，会使用各种方法使免疫反应在检验点被控制，告诉免疫系统：“这里没事，都是自己人，大家回去睡觉吧！”这种调控免疫检验点的能力并不是癌细胞进化出的特有功能，只是被它窃取并放大了人体的一个正常功能。

为什么人体会进化出免疫检验点？

当然不是来等着被癌细胞利用，而是因为免疫检验点对正常身体功能至关重要。免疫检验点可以阻止免疫细胞错误地攻击不该攻击的人体自身细胞。如果你读过网络爱情小说《第一次亲密接触》，应该会对夺走了“轻舞飞扬”的生命和无数宅男幻想的红斑狼疮有深刻印象。红斑狼疮属于自身免疫疾病，主要出现在15~40岁的年轻女性身上，是一类严重而且目前无药可治的疾病。它们发生的根本原因就是患者的免疫细胞疯狂攻击自身组织，引起皮肤等组织的过度炎症，同时杀死很多不应该清除的功能细胞。幸运的是，这类疾病在人群中很少见，其主要原因就是免疫检验点的存在。如果通过基因工程把控制免疫检验点的基因从小老鼠上去除，小老鼠就会得像红斑狼疮一样的自身免疫疾病。

图1　免疫检验点共信号机制

中国文化讲究阴阳平衡，这点用在生物学特别有道理。生物体的所有系统都是一个通过复杂正反馈和负反馈形成的平衡。很多正信号和副信号一起作用，来保证免疫系统处在理想的活性水平。免疫系统能帮助人体对抗细菌、病毒，但是过犹不及，如果被过度激活，就会开始攻击自身细胞，产生灾难性后果。如果把免疫系统比作一辆汽车，激活正信号就是油门，抑制负信号就像刹车，开车没有刹车后果肯定是悲剧的。(www.xing528.com)

癌细胞为了避免被免疫系统清除，一般都高度启动负信号以抑制免疫反应通过免疫检验点，相当于一直把刹车踩到底，可能还同时拉起了手刹，启动电子刹车，给轮胎垫压了几个砖头，这种情况下车子肯定一动不动，所以免疫系统对癌细胞往往毫无反应、视而不见。

理解了这一点，你就会知道为什么国内现在流行的所谓“免疫疗法”，比如CIK或CIK-DC之类是没用的。向患者大量输入免疫细胞，如同给汽车加油或者猛踩油门，想让汽车跑起来。听起来似乎应该是有用的，但事实上因为汽车的刹车被锁死了，任凭你加多少油，如何拼命踩油门，车都不会动的。

“免疫检验点抑制剂”就是专门松开这种刹车的一类新型抗癌药物。它们通过抑制癌症细胞对免疫系统的抑制，负负得正，因而能重新开启人体自身的免疫系统来对抗癌症。和自然进化比起来，人类智慧是无比渺小的，人自身的免疫系统比我们历史上开发出的任何抗癌药物都要强大得多。目前看来，在临床治疗上，免疫细胞杀死癌细胞的效果也显著强于任何化疗、放疗或靶向药物。

虽然理论上“免疫检验点抑制剂”单独作为药物就可以杀灭癌症，临床上也有一些成功的案例，但是我认为多数时候还是需要加上放疗、化疗或者靶向药物，因为这些药物能快速杀死部分癌症细胞，死掉的癌细胞能进一步激活免疫细胞，相当于踩了一脚油门。一面用免疫疗法松刹车，一面用化疗、放疗踩油门，这样才能全面开启免疫系统，更高速、有效地从癌症上面碾过！

现在临床上患者使用的3种“免疫检验点抑制剂”分别是PD1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂，它们或已在美国、日本上市，或在临床已经显示出非常好的效果，很快会上市。除了这3个，还有很多新的抑制剂在研究或临床实验中。从目前公布的临床实验结果来看，“免疫检验点抑制剂”对皮肤癌、肺癌、乳腺癌、肾癌，前列腺癌等展现了让人欣喜的结果，而且对部分癌症已经转移的患者效果也非常明显，有些本来只能存活几个月的患者，已经健康地活了2~3年。目前比较让人失望的是它们对结/直肠癌几乎没有作用，现有的“免疫检验点抑制剂”为什么对不同癌症治疗效果非常不同是科学家们研究的主要方向之一。希望能有更多的新免疫疗法进入临床，让所有的患者都能有药可用。

是药三分毒，和任何药物一样，“免疫检验点抑制剂”也是有副作用的，虽然普遍比传统化疗和靶向治疗要轻。根据我前面讲的，你或许已经猜到了，“免疫检验点抑制剂”的主要副作用就是刹车松得太厉害，让免疫系统过于活跃，不仅攻击癌细胞，同时也开始攻击一些自身细胞，产生暂时的“自身免疫疾病”。但万幸这些都是可控、可逆的，停药后一般会消失。比起有些化疗甚至靶向药物的强烈副作用，比如持续腹泻、强烈厌食、骨髓抑制等，免疫疗法还是要温和多了。

在这个时代做抗癌药物研究是很幸福的，因为我们在短短几年时间之内就看到了很多能改变患者命运的新药物出现，但是大家还要一起继续努力，即使不能治愈所有癌症，如果能让癌细胞和人体长期共存，让癌症变成和糖尿病一样的慢性疾病，也算极大的成功了。