癌症难治的原因及抗药性问题

癌症为何如此难治

在很多人心目中，癌症和艾滋病是最恐怖的两种疾病。如果你问我，癌症和艾滋病哪个会先被攻克？我的答案肯定是艾滋病。

癌症为何那么难治？在我看来有3个主要原因。

第一个原因是癌症是“内源性疾病”，癌细胞来自患者自己，是患者身体的一部分。对待“外源性疾病”，比如细菌感染，我们有抗生素，效果非常好。抗生素为何好用？因为它只对细菌有毒性，而对人体细胞没有作用，因此抗生素可以用到很高浓度，让所有细菌死光光，而患者毫发无损，全身而退。

要搞定癌症就没那么简单了。癌细胞虽然是变坏了的人体细胞，但仍然是人体细胞，所以要搞定它们，几乎注定是“杀敌一千，自损八百”的勾当，这就是大家常听到的“副作用”。例如，传统化疗药物能够杀死快速生长的细胞，对癌细胞当然很有用，但是很可惜，我们身体中有很多正常细胞也是在快速生长的，比如头皮下的毛囊细胞。毛囊细胞对头发生长至关重要，化疗药物杀死癌细胞的同时，也杀死了毛囊细胞，这是为什么化疗的患者头发都会掉光。负责造血和维持免疫系统的造血干细胞也会被杀死，因此化疗患者的免疫系统会非常弱，极容易感染。消化道上皮细胞也会被杀死，于是患者严重拉肚子、没有食欲，等等。正因为这些严重副作用，化疗药物不能大量使用，浓度必须严格控制，而且不能持续使用，必须一个疗程一个疗程来。医生其实每时每刻都在治好癌症和维持患者基本生命之间不断权衡，甚至妥协。如果化疗药物也能像抗生素一样大剂量持续使用，癌症早就被治好了。这是我为什么觉得艾滋病会比癌症先被攻克的主要原因，毕竟艾滋病是由艾滋病病毒引起的“外源性疾病”，理论上我们可能找到只杀死艾滋病病毒而不影响人体细胞的药物。

第二个原因是癌症不是单一疾病，而是几千几万种疾病的组合。世界上没有完全相同的两片树叶，世界上也没有两个完全相同的癌症。比如肺癌，在中国和美国都是癌症第一杀手。中国现在每年新增近60万肺癌患者，美国也有16万。常有人问我：美国有什么新的治肺癌的药吗？我说：有是有，但是只对很少部分患者有用。比如诺华最新的肺癌药物Ceritinib最近被FDA批准，它对3％~5％的肺癌患者有很好的效果。但为什么花了10年研究出的新药只对很少的患者有效呢？(www.xing528.com)

简单按照病理学分类，肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。那是不是肺癌就这两种呢？不是的。我们知道，癌症是由于基因突变造成的，最近一项系统性基因测序研究表明，肺癌患者平均每人突变数目接近5000个！每个人突变的组合都不同，每个患者的基因组都是特异的。中国这近60万肺癌患者，其实更像60万种不同的疾病。

当然，这不是说我们需要60万种不同的治疗肺癌的药。这几千个突变里面，绝大多数对癌细胞生长不起作用，只有几个突变是关键的，只要抓住了这几个关键基因，我们就有可能开发比较有效的药物。但是无论如何，制药公司开发的抗癌新药，即使是灵丹妙药，也不可能治好所有的肺癌患者。回到刚才的问题，为什么诺华的新药Ceritinib只对3％~5％的肺癌患者有效？因为Ceritinib针对的是突变的ALK基因，而只有3％~5％的肺癌患者才有ALK基因突变，对没有ALK基因突变的肺癌患者，这个药物是完全无效的。Ceritinib目前正准备在中国做临床实验，期待在不久的将来，中国的ALK突变肺癌患者能用上这个药。

因为癌症的多样性，药厂几乎注定每次只能针对很少的患者研发药物，每一个新药的开发成本是多少呢？10年＋20亿美金！这样大的时间、金钱投入，导致我们进展缓慢，要攻克所有的癌症，即使不是遥遥无期，也是任重道远。

第三个原因是癌症可以很快产生抗药性。这点是癌症和艾滋病共有的、让大家头疼的地方，也是目前为止我们还没有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都听说过超级细菌。在抗生素出现之前，金黄色葡萄球菌感染是致命的，它可以引起败血症。但是人类发现青霉素以后，金黄色葡萄球菌就不那么可怕了。然而生物的进化无比神奇，由于我们滥用青霉素，在它杀死99.999999％细菌的同时，某一个细菌突然产生了新的基因突变，进化出了抗药性，它们不再怕青霉素，变得非常危险。于是人类又努力找到了更强的抗生素，比如万古霉素。但是现在已经出现了同时抗青霉素和万古霉素的金黄色葡萄球菌，这就是超级细菌。

生物进化是一把双刃剑。自然赐予我们这种能力，让我们能适应不同的环境，但是癌细胞不仅保留了基本进化能力，而且更强，针对我们给它的药物，癌细胞不断变化，想方设法躲避药物而存活下来。Ceritinib在临床实验的时候，就发现有很多癌细胞在治疗几个月以后就丢弃了突变的ALK基因，而产生新的突变来帮助癌症生长，这么快的进化速度，不禁让我感叹自然界面前人类的渺小。