B细胞在外周免疫器官成熟，进入血循环

022.免疫系统（02.免疫器官）.ppt(下载附件 2.8 MB)

知识目标

1、掌握机体免疫器官的种类

2、掌握淋巴结的基本结构与功能

3、掌握脾脏的基本结构与功能

课前思考

1、免疫系统也是有器官组成，你知道哪些器官吗？

2、为什么免疫器官分为中枢与外周免疫器官？

3、免疫器官在防御中的主要作用是什么？

教学内容

第一节  中枢免疫器官

 中枢免疫器官（central immune organ）是免疫细胞发生、分化、发育、成熟的场所，并对外周免疫器官的发育起主导作用，某些情况下（如再次抗原刺激或自身抗原刺激）也是产生免疫应答的场所。人和其他哺乳类动物的中枢免疫器官包括骨髓、胸腺，鸟类腔上囊（法氏囊）的功能相当于骨髓。 

一、骨髓

骨髓（bone marrow）是重要的中枢免疫器官，可分为红骨髓和白骨髓。红骨髓由结缔组织、血管、神经和实质细胞组成，呈海绵样存在于骨松质的腔隙中，具有活跃的造血功能。骨髓功能的发挥与其微环境有密切关系。骨髓微环境指造血细胞周围的微血管系统、末梢神经、网状细胞、基质细胞以及它们所表达的表面分子和所分泌的细胞因子。这些微环境组分是介导造血干细胞黏附、分化发育、参与淋巴细胞迁移和成熟的必需条件。骨髓是人和哺乳动物的造血器官（图2-4）。它具有如下功能：

1、各类免疫细胞发生的场所：骨髓造血干细胞具有分化成不同血细胞的能力，故被称为多能造血干细胞（multiple hematopoietic stem cell,HSC）。在骨髓微环境中，HSC首先分化为髓样前体细胞（myeloid progenitor）和淋巴样前体细胞（lymphoid progenitor）。髓样前体细胞最终分化成为粒细胞、单核细胞、红细胞、血小板；淋巴样前体细胞分化为T淋巴细胞（简称T细胞）、B淋巴细胞（简称B细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）。

2、B细胞分化成熟的场所：骨髓中产生的淋巴样前体细胞循不同的途径分化发育：一部分经血液迁入胸腺，发育成熟为成熟的T细胞；另一部分则在骨髓内继续分化为成熟B细胞。与T细胞在胸腺中分化的过程类似，B细胞在骨髓中也发生抗原受体（B cell receptor，BCR）等表面标志的表达、选择性发育或凋亡等。成熟的B细胞进入血循环，最终也定居在外周免疫器官。

3、发生B细胞应答的场所：骨髓是发生再次体液免疫应答的主要部位，外周免疫器官中的记忆性B细胞在抗原刺激下被活化，经淋巴液和血液进入骨髓后分化成熟为浆细胞，并产生大量抗体释放至血液循环。外周免疫器官中所发生的再次应答，其产生抗体的速度快，但持续时间短；而骨髓中所发生的再次应答，其产生抗体的速度慢，但可缓慢、持久地产生大量抗体，从而成为血清抗体的主要来源。

最新研究成果表明：在一定的微环境中，骨髓中的造血干细胞和基质干细胞还可分化为其他组织的多能干细胞（如神经干细胞、心肌干细胞等），这一突破性的进展开拓了骨髓生物学作用的全新领域，并可望在组织工程和临床医学中得到广泛应用。

 二、胸腺

人的胸腺（thymus）随年龄不同而有明显差别（图2-5）。新生期胸腺重量约15-20g；以后逐渐增大，青春期可达30-40g，其后随年龄增长而逐渐萎缩退化；老年期胸腺明显缩小，大部分被脂肪组织所取代。胸腺是T细胞分化、成熟的场所，其功能状态直接决定机体细胞免疫功能，并间接影响体液免疫功能。

（一）胸腺的解剖结构

胸腺的结构如图2-6所示。一结缔组织被膜覆盖胸腺表面，并深入胸腺实质将其分隔成许多小叶。小叶的外层为皮质(cortex)，内层为髓质(medulla)，皮髓质交界处含大量血管，皮质内85%-90%的细胞为未成熟T细胞（即胸腺细胞），也存在少量上皮细胞、巨噬细胞(macrophage，Mφ)和树突状细胞(dendritic cell，DC)等。胸腺浅皮质内发育早期的胸腺上皮细胞也称抚育细胞（nurse cell），其在胸腺细胞分化中发挥重要作用。髓质内含大量上皮细胞和疏散分布的胸腺细胞、Mφ和DC。

（二）胸腺的细胞组成：主要由胸腺基质细胞和胸腺细胞组成

1、胸腺基质细胞（thymic stromal cell，TSC）：TSC以胸腺上皮细胞（thymus epithelial cell，TEC）为主，还包括巨噬细胞、DC及成纤维细胞等。TSC互相连接成网，并表达多种表面分子和分泌多种胸腺激素，从而构成重要的胸腺内环境。其中，抚育细胞与胸腺细胞通过各自表达的黏附分子密切接触，为胸腺细胞的发育提供必需的信号。

2、胸腺细胞：骨髓产生的前T细胞经血循环进入胸腺，即成为胸腺细胞。不同分化阶段的胸腺细胞其形态学、表面标志等各异，并可按其CD4、CD8表达情况分为4个亚群，即：CD4^-CD8^-、CD4⁺CD8⁺、CD4⁺CD8^-、CD4^-CD8⁺。 

（三）胸腺微环境

胸腺微环境由TSC、细胞外基质及局部活性物质组成，其在胸腺细胞分化过程的不同环节均发挥重要作用。胸腺上皮细胞是胸腺微环境的最重要组分，其参与胸腺细胞分化的机制为：

1、分泌胸腺激素和细胞因子：主要的胸腺激素有胸腺素（thymosin）、胸腺刺激素（thymulin）、胸腺体液因子（thymic humoral factor）、胸腺生成素（thymopoietin，TP）、血清胸腺因子（serum thymic factor）等。它们分别具有促进胸腺细胞增殖和分化、发育等功能。胸腺基质细胞还可产生多种细胞因子，它们通过与胸腺细胞表面相应受体结合，调节胸腺细胞发育和细胞间相互作用。上述胸腺激素和细胞因子是诱导胸腺细胞分化为成熟T细胞的必要条件。

2、与胸腺细胞相互接触：此乃通过上皮细胞与胸腺细胞间表面黏附分子及其配体、细胞因子及其受体、抗原肽-MHC分子复合物与TCR等相互作用而实现。

细胞外基质（extracellular matrix）也是胸腺微环境的重要组成部分，它们可促进上皮细胞与胸腺细胞接触，并参与胸腺细胞在胸腺内移行成熟。 

（四）胸腺的功能

1、T细胞分化、成熟的场所：胸腺是T细胞发育的主要场所。在胸腺产生的某些细胞因子作用下，来源于骨髓的前T细胞被吸引至胸腺内成为胸腺细胞。胸腺细胞循被膜下转移到皮质再向髓质移行，并经历十分复杂的选择性发育。在此过程中，约95%的胸腺细胞发生以凋亡（apoptosis）为主的死亡而被淘汰，仅不足5%的细胞分化为成熟T细胞，其特征为：表达成熟抗原受体（TCR）的CD4或CD8单阳性细胞；获得MHC限制性的抗原识别能力；获得自身耐受性。发育成熟的T细胞进入血循环，最终定居于外周免疫器官。

近期研究证实，胸腺并非T细胞分化发育的惟一场所。例如T细胞可在胸腺外组织（如肠道黏膜上皮、皮肤组织及泌尿生殖道黏膜组织等）中发育成熟。另外，肝脏也可能是某些T细胞分化发育的场所。

2、免疫调节功能：胸腺基质细胞可产生多种肽类激素，它们不仅促进胸腺细胞的分化成熟，也参与调节外周成熟T细胞。

3、屏障作用：皮质内毛细血管及其周围结构具有屏障作用，阻止血液中大分子物质进入，此为血-胸腺屏障（blood-thymus barrier）。 

三、腔上囊

腔上囊又称法氏囊（bursaoffabricius），是鸟类动物特有的淋巴器官，位于胃肠道末端泄殖腔的后上方（图2-7）。与胸腺不同，腔上囊训化B细胞成熟，主导机体的体液免疫功能。将孵出的雏鸡去掉腔上囊，会使血中γ球蛋白缺乏，且没有浆细胞，注射疫苗亦不能产生抗体。人类和哺乳动物没有法氏囊，其功能由相似的组织器官代替，称为法氏囊同功器官；曾一度认为同功器官是阑尾、扁桃体和肠集结淋巴结，现在已证明是骨髓。

第二节  外周免疫器官

 外周免疫器官（peripheral immune organ）包括脾、淋巴结、淋巴样小结、扁桃体、阑尾等，这些器官内富含能捕捉和处理抗原的巨噬细胞和树突状细胞，以及能介导免疫反应的T细胞和B细胞。

 一、淋巴结

淋巴结（lymph node）广泛分布于全身非黏膜部位的淋巴通道上。(www.xing528.com)

（一）淋巴结的结构

淋巴结的结构如图2-8所示，淋巴结表面覆盖有结缔组织被膜，后者深入实质形成小梁。淋巴结分为皮质和髓质两部分，彼此通过淋巴窦相通。被膜下为皮质，包括浅皮质区、副皮质区和皮质淋巴窦。

浅皮质区又称为非胸腺依赖区（thymus-independent area），是B细胞定居的场所，该区内有淋巴滤泡（或称淋巴小结）。未受抗原刺激的淋巴小结无生发中心，称为初级滤泡（primary follicle），主要含静止的成熟B细胞；受抗原刺激的淋巴小结内出现生发中心（germinal center），称为次级滤泡（secondary follicle），内含大量增殖分化的B淋巴母细胞，此细胞向内转移至淋巴结中心部髓质，即转化为可产生抗体的浆细胞。

副皮质区又称胸腺依赖区（thymus-dependent area），位于浅皮质区和髓质之间，为深皮质区，是T细胞（主要是CD₄⁺T细胞）定居的场所。该区有许多由内皮细胞组成的毛细血管后微静脉，也称高内皮细胞小静脉（high endothelial venule, HEV），在淋巴细胞再循环中起重要作用。

髓质由髓索和髓窦组成。髓索内含有 B细胞、T细胞、浆细胞、肥大细胞及Mφ。髓窦内Mφ较多，有较强滤过作用。

（二）淋巴结的功能

1、T 细胞及 B细胞定居的场所：分别在胸腺和骨髓中分化成熟的T、B细胞，均可定居于淋巴结。其中，T细胞占淋巴结内淋巴细胞总数的75%，B细胞占25%。

2、免疫应答发生的场所：抗原递呈细胞携带所摄取的抗原进入淋巴结，将已被加工、处理的抗原递呈给淋巴结内的T细胞和B细胞，使之活化、增殖、分化，故淋巴结是发生细胞免疫和体液免疫应答的主要场所。

3．参与淋巴细胞再循环 ：淋巴结深皮质区的HEV在淋巴细胞再循环中发挥重要作用，血循环中的淋巴细胞穿越HEV壁进入淋巴结实质，然后通过输出淋巴管进入胸导管或右淋巴管，再回到血液循环。

4、过滤作用：组织中的病原微生物及毒素等进入淋巴液，其缓慢流经淋巴结时，可被MΦ吞噬或通过其他机制被清除。因此，淋巴结具有重要的滤过作用。

 二、脾脏

（一）脾脏的结构

脾脏的结构如图2-9所示，脾脏（spleen）是人体最大的淋巴器官，可分为白髓、红髓和边缘区三部分。白髓由密集的淋巴组织构成，包括动脉周围淋巴鞘和淋巴小结。动脉周围淋巴鞘为T细胞居住区；鞘内的淋巴小结为B细胞居住区，未受抗原刺激为初级滤泡，受抗原刺激后出现生发中心，为次级滤泡。红髓分布于白髓周围，包括髓索和髓窦：前者主要为B细胞居留区，也含Mφ和DC；髓窦内为循环的血液。白髓与红髓交界处为边缘区（marginal zone），是血液及淋巴细胞进出的重要通道。

（二）脾脏的功能

脾脏是重要的外周免疫器官，脾切除的个体其免疫防御功能可发生障碍。

1、免疫细胞定居的场所：成熟的淋巴细胞可定居于脾脏。B细胞约占脾脏中淋巴细胞总数的60%，T细胞约占40%。

2、免疫应答的场所：脾脏也是淋巴细胞接受抗原刺激并发生免疫应答的重要部位。同为外周免疫器官，脾脏与淋巴结的差别在于：脾脏是对血源性抗原产生应答的主要场所。

3、合成生物活性物质：脾脏可合成并分泌如补体、干扰素等生物活性物质。

4、滤过作用：脾脏可清除血液中的病原体、衰老死亡的自身血细胞、某些蜕变细胞及免疫复合物等，从而使血液得到净化。

此外，脾脏也是机体贮存红细胞的血库。 

三、黏膜相关淋巴组织

黏膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue，MALT）亦称黏膜免疫系统（mucosal lymphoid system,MIS），主要指呼吸道、肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织以及某些带有生发中心的器官化淋巴组织，如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结（Peyer patche）、阑尾等。

黏膜系统在机体免疫防疫机制中的重要作用表现为：①人体黏膜的表面积约400平方米，乃阻止病原微生物等入侵机体的主要物理屏障；②机体近一半的淋巴组织存在于黏膜系统，故MALT被视为执行局部特异性免疫功能的主要部位。 

（一）MALT的组成

1、鼻相关淋巴组织（nasal- associated lymphoid tissue , NALT）：包括咽扁桃体、腭扁桃体、舌扁桃体及鼻后部其他淋巴组织，其主要作用是抵御经空气传播的微生物感染。

2、肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue, GALT）：

GALT包括集合淋巴结、淋巴滤泡和固有层淋巴组织等，其主要作用是抵御侵入肠道的病原微生物感染。肠道黏膜上皮间还散布一种扁平上皮细胞，即M细胞（membranous cell or microfold cell，膜性细胞或微皱褶细胞），又称特化的抗原转运细胞（specialized antigen transporting cell），是散布于肠道黏膜上皮细胞间的一种特化的抗原运转细胞。它不表达MHCⅡ类分子，胞质内溶毛体很少，在肠黏膜表面有短小不规则毛刷样微绒毛。M细胞的基底部凹陷成小袋，其中容纳T细胞、B细胞、巨噬细胞、DC等。M细胞具有高度的非特异性脂酶活性，病原菌等外来抗原性物质可通过对M细胞表面的毛刷状微绒毛的吸附，或经M细胞表面蛋白酶作用后被摄取，并将未降解的抗原转运给小袋中的巨噬细胞，由后者携带抗原至集合淋巴结，引发黏膜免疫应答。

粘膜免疫系统在保护粘膜表面不受病原体侵害、促进与共生微生物群落共生中都起主要作用。要激发粘膜免疫反应，粘膜表面上的抗原必须首先穿过不可透过的上皮障碍，进入“派伊尔小结”这样的淋巴结构。这一功能（被称为“转胞吞作用”）被认为主要由M细胞调控，它们是“派伊尔小结”中专门的上皮细胞。对由M-细胞调控的抗原“转胞吞作用”的机制所做的一项研究表明，在小肠M细胞顶面表达的糖蛋白-2是表达FimH抗原的细菌的转胞吞受体。由于M-细胞被认为是各种口服免疫药物的一个很有希望的目标，所以这项工作表明，依赖于糖蛋白-2的“转胞吞作用”是一个可能的免疫目标。

3、支气管相关淋巴组织（bronchial-associated tissue，BALT）：主要分布于各肺叶的支气管上皮下，其结构与派氏集合淋巴结相似，滤泡中淋巴细胞受抗原刺激常增生成生发中心，其中主要是B细胞。 

（二）MALT的功能及其特点

1、参与局部免疫应答：分布在不同部位的MALT均是参与局部特异性免疫应答的主要场所，从而在消化道、呼吸道和泌尿生殖道的局部免疫防御中发挥关键作用。

2、分泌型IgA(secretory IgA，SIgA)：以消化道黏膜为例，口服抗原被吸收进入集合淋巴结后，可引发B细胞应答，使之转化为产生抗体的浆细胞，其中可分泌SIgA的浆细胞主要定居于集合淋巴结或迁移至固有层。SIgA在抵御病原体侵袭消化道、呼吸道和泌尿生殖道中发挥重要作用。

3、参与口服抗原介导的免疫耐受：口服蛋白抗原刺激黏膜免疫系统后，常可导致免疫耐受，其机制尚未阐明。口服抗原诱导耐受的生物学意义在于：①可阻止机体对肠腔内共栖的正常菌群产生免疫应答，而这些菌群的存在乃正常消化和吸收功能所必需；②通过口服抗原诱导机体对该抗原形成特异性无反应性，可能为治疗自身免疫病提供新途径。

1、叙述免疫系统的构成

2、叙述淋巴结、脾脏的主要免疫功能

3、比较外周免疫器官功能的异同点

1、中枢免疫器官在机体的功能仅仅是产生免疫始祖细胞吗？

2、为什么淋巴结既与非特异性免疫有关又与特异性免疫应答有关？

3、肠道是如何免受病原微生物入侵的？