壬二酸：高效皮肤增白药物研究成果

（1）氢醌

氢醌(hydroquinone)为白色针状结晶，熔点172～174℃，易溶于乙醇、乙醚和水，遇光和空气容易氧化而变成深褐色，碱性溶液中氧化更快。

【药理作用】 氢醌具有皮肤脱色作用。其作用机制为：

①抑制酪氨酸酶活性：低浓度(<5％)的氢醌的脱色作用以抑制酪氨酸酶活性为主。易扩散进入黑素细胞的黑素体内，由于氢醌与酪氨酸酶的底物酪氨酸相似，可竞争性抑制该酶活性，从而抑制黑素合成；

②抑制黑素体形成和(或)增加其分解；

③促使黑素细胞变性、凋亡：高浓度（>5%），称做酪氨酸酶介导的细胞毒作用。

【临床应用】本品可用于黄褐斑、雀斑、色素性化妆品皮炎、瑞尔黑变病、特发性多发性斑状色素沉着症、炎症后色素沉着、色素性玫瑰糠疹等色素沉着性皮肤病。

氢醌的疗效与其浓度、所用的基质和产品化学稳定性有关。浓度越高，效果越好，但刺激性也越大。氢醌浓度不应大于5%。氢醌易被氧化而失效，因此，常用0.1％的亚硫酸氢钠和0.1％的L-抗坏血酸来保持氢醌制剂的稳定性。

【不良反应】

1.皮肤刺激性  氢醌制剂外用可产生红斑、脱屑、瘙痒和刺痛感等刺激性皮炎症状，也可产生接触过敏性皮炎和炎症后色素沉着。

2.外源性褐黄病 长期使用高于3％浓度的氢醌，可导致斑片状色素沉着和皮肤凹凸不平。

（2）氢醌单戊酸酯

氢醌单戊酸酯(hydroquinone monopentanoic acid ester)有较好的稳定性，在皮肤表面不易被氧化，增加了经皮肤的吸收。其在皮肤和细胞内被迅速水解而释放出氢醌发挥脱色作用。若制剂中加入抗氧化剂，则可提高其稳定性，实用价值更大。临床用本品3％的霜剂治疗黄褐斑，其有效率和痊愈率明显高于3％的氢醌霜。本品对皮肤几乎无刺激性。

（3）β-熊果苷

β-熊果苷(arbutin)，又名熊果苷、熊果素，是从杜鹃花科植物熊果(arctostaphylos uvarusi)的叶中分离得到的一种具有脱色作用的单体物质，是氢醌的一种天然存在形式。

【药理作用】本品具有良好的减少皮肤色素沉着和增白皮肤的作用。与氢醌相比，本品化学性质稳定，细胞毒性小。其抑制黑素合成的效果强于曲酸和抗坏血酸。   

作用机制：①与酪氨酸竞争与酪氨酸酶结合，从而抑制该酶的活性，阻断黑色素的形成；②加速黑素的分解与排泄，从而减少皮肤色素沉积。

【临床应用】 临床用3％的浓度治疗黄褐斑和增白皮肤，其特点是能够穿透基底层进行深度淡斑及改善药物过敏遗留下来的色素沉着。另外，用10％的浓度治疗脂溢性角化症。

【不良反应】 浓度过高可致正常皮肤脱色。

（4）壬二酸

壬二酸(azelaic acid，AZA)，为无色到淡黄色晶体或结晶粉末，熔点106.5℃，微溶于冷水，较易溶于热水、乙醇。

【药理作用】

1.皮肤增白作用：壬二酸可阻滞酪氨酸酶蛋白的合成，从而抑制酪氨酸酶活性，干扰黑素生物合成。其优点是对活性高的黑素细胞有选择地抑制作用，但不影响正常黑素细胞。20％的壬二酸的皮肤增白作用优于2％的氢醌。

2.抗恶性黑素瘤作用：本品对体外培养的鼠或人恶性黑素瘤细胞有抗增生和细胞毒作用。

3.抑制角质形成细胞增生：本品对正常皮肤和痤疮感染的皮肤有抗角质化作用。

4.抗菌作用：外用对皮肤上的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、痤疮丙酸杆菌等具有抑制和杀灭作用抗菌活性和吸收均受pH值影响。

【临床应用】

1.皮肤色素沉着过多症：用于治疗黄褐斑，与广谱防晒剂合用，疗效增强。治疗黑斑病、老年斑以及物理因素或化学因素引起的皮肤色素沉着也有良好疗效。

2.恶性雀斑样痣和恶性黑素瘤：外用壬二酸霜治疗，可获得临床与组织学上完全消退的效果。

3.痤疮：本品外用治疗结节型、聚合型、丘疹脓包型和粉刺型痤疮均有明显疗效，可减轻炎症性和非炎症性损害。20%壬二酸霜与0.05%维A酸霜、5%过氧化苯酰凝胶疗效相似，但患者对壬二酸较易耐受。壬二酸外用可减少表皮及毛囊皮脂腺内的菌群，加上抑制表皮的角化，与治疗痤疮有效相关。  (www.xing528.com)

4.酒渣鼻：本品对丘疹脓疱型酒渣鼻患者，局部涂药可明显减轻炎症，红斑严重程度评分降低，但对血管扩张无明显改善。

【不良反应】

本品外用无全身不良反应。少数患者在外用霜剂的初期，可致皮肤刺激和皮肤干燥，发生率5％～10％，一般较轻微和短暂，治疗后2～4周逐步消失。

曲酸及其酯化物

图6-2 曲酸抑制黑素生成的作用环节

由图可知曲酸的作用机制是：

①抑制酪氨酸酶活性：曲酸通过5位羟基和4位酮基与酪氨酸酶活性中心上的Cu2+络合，从而抑制酶活力，曲酸对酪氨酸抑制作用表现为可逆效应；

②抑制多巴色素互变异构酶的活性：曲酸通过对该酶的抑制减少多巴色素变为5，6-羟吲哚羧酸；

③抑制真黑素生成：曲酸可抑制5，6吲哚醌及5，6吲哚醌羧酸变为真黑素。

【临床应用】

1.色素沉着增多性疾病  本品用于黄褐斑治疗，疗效较好，连续用药3个月，有效率达70％～80％。其酯化物增白效果更佳，曲酸与α-羟酸类合用，可增加疗效。治疗其他色素沉着增多性疾病也有良好疗效，如蝴蝶斑、妊娠斑、老年斑，光照引起的黑素沉着，继发性色素沉着(痤疮结节愈后、激光或液氮冷冻后的色素沉着，外伤炎症色斑)。                          

2.用于化学剥脱、磨削术后期防止色素反弹的护理。

3.无斑的皮肤应用本品

可预防色斑形成，润白嫩肤。                        

【不良反应】

本品很安全，局部应用的剂量小，无毒性。

葡萄糖胺类包括葡萄糖胺(glucosamine)及其衍生物。本类药物均有脱色素作用，减轻异常色素沉着。其中四氧乙基葡萄糖胺比葡萄糖胺有更高的脱色活性。可用于增白皮肤或色素沉着增多性疾病。

五癸烯酸

五癸烯酸(pentadecenoic acid)轻度抑制酪氨酸酶-I (T1)和-II (T2)活性，抑制黑素多聚体的形成。可用于治疗色素沉着增多性疾病或增白皮肤。

不饱和脂肪酸

亚油酸(linoleic acid)为不饱和脂肪酸，亚油酸有降低血浆胆固醇和三酰甘油的作用，可用于防治动脉粥样硬化症。在皮肤美容方面，有抑制黑素合成的作用，能使UVB诱导的色素沉着斑减退，可用于防治色素沉着增多性疾病和增白皮肤。

光甘草定

光甘草定（glabridin）又名甘草黄酮，是光果甘草萃取物疏水部分的主要活性成分。

【药理应用】

1.减轻皮肤色素的异常沉着  光甘草定能抑制酪氨酸酶活性而减少黑素合成，其效能约为曲酸的25倍，维生素C的80倍；尚可抑制细胞脂质过氧化性损伤（如减少皮肤细胞丙二醛(MDA)的产生），也能减少黑素合成。

2.抗衰老作用  本品可使血清超氧化物歧化酶(SOD)活力提高，MDA生成量减少，显示出很强的抗自由基氧化作用。

【临床应用】

用于治疗多种色斑，如黄褐斑、妊娠斑、蝴蝶斑等。与维生素E合用，可提高疗效。

【不良反应】未见明显不良反应。