常用维A酸类药物及其副作用

维 A 酸又称视黄酸(retinoic acid)，按其立体结构，又称全反式维A酸(all-trans-retinoic acid，AtRA)。

维A酸分子中双键和单键结构的变化使其极容易与多种维A酸受体相互作用，而缺少选,故在产生广泛药理效应的同时，不良反应亦较多。

维 A 酸

【体内过程】 

维A酸口服后在小肠吸收，消除半衰期为1.0～1.6小时，药物在体内深部组织大量储留。长期服用维A酸后所产生的种种毒副作用也可能与其在组织中的储留增多相关。

维A酸对光敏感，外用后在皮肤表面易发生同分异构变化，部分转变为异维A酸。同样，异维A酸光敏下亦易部分异构化形成全反式维A酸，提示这两种化合物倾向于构成同一种几何异构体的转换形式。

【药理作用】 

1.抗皮肤老化                                                    

维A酸是强有力的细胞增殖分化基因表达的生物调节剂,对表皮、真皮的老化性损伤有较长远的影响，能使老化皮肤的临床症状和病理发生改变，使许多结构紊乱修复，损伤好转或消退。

2.减少表皮黑素                                                       维A酸抑制酪氨酸酶的活性而减少黑素的形成，并减少黑素。

3.抑制皮脂产生 

维A酸通过抑制皮脂产生和减小皮脂腺的大小而影响皮脂腺的活性。

4.免疫调节作用  

维A酸作用于免疫系统的B、T淋巴细胞、细胞因子和巨噬细胞，对体液免疫及细胞免疫均有影响，低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用。

5.抗炎作用 

抑制花生四烯酸及其代谢产物的产生，抑制中性粒细胞产生白三烯及氧化物阴离子，阻碍溶酶体的释放。

6.抑制皮肤光老化  

维A酸可纠正或预防紫外线辐射等有害因素对真皮结缔组织生化成分及形态结构引起的异常。

【临床应用】

1.寻常性痤疮                                                          维A酸是第一个外用治疗痤疮的维A类药物，疗效显著。该药能抑制粉刺的形成并能溶解粉刺；增加毛    囊皮脂腺导管细胞的有丝分裂活性，导致毛囊漏斗部角质形成细胞转换率增加，加速粉刺排出。维A酸还    能降低粉刺内角质形成细胞的粘聚力，减少非炎症损害并防止炎症损害的发生。

2.对扁平苔癣、白斑、黄褐斑、毛发红糠疹和面部单纯糠疹等亦有疗效。

3. 角化异常的各种皮肤病如鱼鳞病、毛囊角化症等有效

  体外给药，常用浓度为0.025％、0.05％ 和0.1％。

4.护肤养颜                                                            维A酸可使皮肤柔嫩，皱纹明显减少，颜面斑状色素沉着消退，雀斑减轻，黄褐斑消退。

【不良反应】

口服应用毒副作用大，表现为致畸和胚胎毒性、骨骼损害、头痛、头晕等，还可引起血脂升高、肝损害等。

外用可引起皮肤黏膜刺激反应，主要表现为红斑、脱屑、干燥、瘙痒、烧灼感、刺痛感等，多发生于治疗中的第1个月，并且严重程度与剂量呈正相关。因此外用浓度不宜过大，0.3％以下较为适宜。

【使用注意】 本品不宜用于急性皮炎、湿疹等疾病。

该类药物系通过改变维A酸类化合物中环己烯环结构而形成，由于分子结构中含有单个芳香基团，故称之为第二代单芳香维A酸类。

代表性药物有依曲替酯、依曲替酸、乙基氨甲维A酸和二氯甲基甲氧苯乙酯维A酸等。这类药物的治疗指数较第一代维A酸高。

依曲替酯

【体内过程】

口服后吸收较快，l小时血浆中可检出，2～4小时血药浓度达峰值。

口服生物利用度约为40％。主要与脂蛋白结合，其代谢产物依曲替酸具有活性，可透过胎盘屏障，通过乳汁分泌。

主要贮存在皮下脂肪，长期使用血药积蓄可达数月之久，具有明显的停药后效应。(www.xing528.com)

【药理作用】

1．抗角化作用                                                          能使皮肤过度角化逆转，此与本品对多肽激素的抑制作用有关。在皮肤，本品可减少颗粒层葡萄     糖-6-磷酸脱氢酶的活性，以调节角化的后阶段，并使角质形成细胞平均体积明显缩小。

2.免疫调节作用 

  低剂量有免疫刺激作用，高剂量有免疫抑制作用。

3．抗肿瘤作用 

  通过特异的糖蛋白与肿瘤细胞发生接触，并以药物的毒性导致胞浆膜及胞浆内超微结构改变，使肿瘤   细胞溶解。

【临床应用】 

1.用于严重银屑病，如红皮病型银屑病、脓疱银屑病，不能根治，停药后常有复发。

2.先天鱼鳞病、毛发红糠疹、毛囊角化病以及其他严重角化异常的皮肤病。

3.对角层下脓疱病、掌跖脓疱病、连续性肢端性皮炎有效。

4.还可用于多种皮肤、黏膜癌及癌前病变，如蕈样霉菌病、鳞癌、基底细胞癌及食道癌、支气管癌等以及癌前病变，如黏膜白斑、日光性角化病等。

【不良反应】 

与异维A酸相似，但存在重要差异。

结膜症状少见而脱发明显，最初有表皮脱落、粘性皮肤、易碰伤。

肝功能异常较常见，偶见肝毒性反应。用药初期的不适可耐受，以上副作用在停药后均可恢复。

【使用注意】 

口服有致畸作用，在服药期间及停药1年内绝对禁止妊娠。

第三代维A酸类药物系通过改变基本结构的侧链部分而形成的，分子结构中含有多个芳香基团，故称之为第三代多芳香维A酸类(arotinoids )。代表性药物为芳香甲乙醋、阿达帕林、他扎罗汀和贝占罗汀。对维A酸核受体具有更高的选择性。

阿达帕林

本品具全反式维A酸的类似功能，但较后者为优，显示了良好的应用前景。

【体内过程】 

本品脂溶性强，易溶于皮脂，具有较好的皮肤渗透性，但经皮吸收进入体循环极少，多集中于毛囊。

【药理作用】

1.对细胞增殖和分化的影响                                          

本品选择性作用于表皮角质形成细胞的终末分化过程，从而具有抗增殖作用。

2.抗炎作用             

本品具有较强的局部抗炎作用，与戊酸倍他米松及消炎痛类似而明显高于其他外用维A酸类药物。

3.抗痤疮作用   

该药明显减少表皮粉刺的数目，且呈剂量依赖性。

【临床应用】

本品适用于以粉刺、丘疹和脓疱为主要表现的寻常型痤疮的皮肤治疗。亦可用于治疗面部、胸和背部的 痤疮。目前主要用其0.1％浓度的洗剂、凝胶和霜剂等。

【不良反应】 

本品稳定，无光毒性，外用仅有轻微皮肤刺激症状，如红斑、烧灼感。多出现于用药1～2周内，减少用 药次数或暂时停药可以减轻。该药几不吸收进入体循环，故外用无全身性不良反应。