非酒精性脂肪肝发病机制和分类

（一）病因分类和病理分类

1．病因分类　脂肪肝大致可分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。顾名思义，酒精性脂肪肝是长期大量饮酒而造成的脂肪肝，是酒精性肝病的一种。酒精性肝病可以分为酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化，最终都可以导致肝硬化。酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。

非酒精性脂肪肝又称非酒精性脂肪性肝病，是一种无过量饮酒史，但肝组织改变与酒精性肝病相类似，以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。

非酒精性脂肪肝病因复杂的多，根据病因，非酒精性脂肪肝分为原发性和继发性两大类（表2-2），人们通常所指的非酒精性脂肪肝就是指原发性非酒精性脂肪肝，临床十分常见，它与胰岛素抵抗和遗传性相关，多为肥胖、非胰岛素依赖型糖尿病等相关的代谢综合征累及肝的一种病理学改变。根据病理学改变及临床表现，又可分为单纯性非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎。继发性非酒精性脂肪肝包括由药物（包括激素）、营养不良（节食）、工业及环境毒物中毒、遗传代谢性疾病等许多明确的病因所致的脂肪肝。要诊断为非酒精性脂肪肝的患者首先要排除过量饮酒的情况。

表2-2　非酒精性脂肪肝的分类

2．病理分类　根据肝组织病理学改变程度进行分类，大致有以下4种情况。

（1）单纯性脂肪肝：只表现为肝细胞的脂肪变性。根据肝细胞脂变范围将脂肪肝分为弥漫性脂肪肝、局灶性脂肪肝，弥漫性脂肪肝伴正常肝岛。

（2）脂肪性肝炎：在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。据统计，长期大量嗜酒，约40%的酒精性脂肪肝会出现这种情况，而非酒精性脂肪肝一般很少发生脂肪性肝炎。

（3）脂肪性肝纤维化：指在肝细胞周围发生了纤维化改变。纤维化的程度与致病因素是否持续存在以及脂肪肝的严重程度有关。酒精性肝纤维化可发生在单纯性脂肪肝的基础上，而非酒精性肝纤维化则是发生在脂肪性肝炎的基础上。肝纤维化继续发展则病变为脂肪性肝硬化。

（4）脂肪性肝硬化：脂肪性肝硬化是脂肪肝病情逐渐发展到晚期的结果。近年来，随着酒精性肝病和非酒精性肝病的增多，脂肪性肝硬化已占到中国肝硬化病因的第二位（第一位是病毒性肝炎及肝硬化）。在酒精性肝炎中肝硬化的发生率为50%以上，少部分非酒精性脂肪肝也会发展成为肝硬化。

肝病分水岭——肝纤维化

肝纤维化是肝内结缔组织异常增生，包括细胞（成纤维细胞、贮脂细胞）、纤维（胶原纤维、弹力纤维）和基质（非胶原糖蛋白、糖胺多糖）的增生，其中以胶原纤维增生更为突出，但尚未形成结节的一种病理变化。

将肝纤维化比喻为肝病的分水岭，一是因为肝纤维化是许多肝病的一个重要环节，是脂肪肝、肝炎、药物性肝中毒等许多疾病向肝硬化发展的一个中转站；二是因为肝纤维化具有可逆性，当致病因素消除后，胶原可以重新吸收，肝纤维化可以逐步恢复正常。而一旦发展到肝硬化阶段，就不可逆了。因此，肝纤维化的治疗应及早。

中国中西医结合学会肝病专业委员会《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中说：“肝纤维化在国际疾病分类中可作为一种病名，但主要是一种组织病理学概念。肝纤维化见于大多数不同病因的慢性肝病中，进一步发展，可形成肝硬化，严重影响患者的健康与生命。”已故世界著名肝病权威专家Hans Popper曾预言：“谁能阻止或减慢肝纤维化发生，将会治愈大多数慢性肝病患者。”

肝硬化是各种原因引起的肝细胞变性、坏死，肝组织弥漫性纤维化，残存的肝细胞增生形成再生结节，最后形成以假小叶为特征的慢性肝病。通俗地说，肝硬化就是肝质地变硬，形成再生结节，肝小叶结构被破坏，形成假小叶。肝硬化是各种肝损伤共同的终末阶段，由多种原因引起的肝纤维化发展而来。引起肝硬化的病因较多，在我国以病毒性肝炎为主，国外则以酒精中毒多见。

3．病理特点　酒精性脂肪肝的病理特点是肝细胞脂肪变性和肝细胞变性、坏死、炎症细胞浸润。　肝细胞脂肪变性是酒精性脂肪肝最早和最常出现的病变，约90%长期嗜酒者肝穿刺活检可见肝细胞脂肪变性。酒精性脂肪肝的主要脂肪变性形式为大泡型脂肪变，表现为肝细胞胞质内出现单个的圆形大脂滴，常将胞核挤向边缘。小泡型脂肪变较少见。

当脂肪变肝细胞达细胞总数的30%或以上时称为酒精性脂肪肝。脂肪变根据范围可分为轻度、中度和重度。酒精性肝细胞脂肪变是可逆的，一般戒酒后2～6周脂肪变可消退。

肝细胞变性常见肝细胞呈气球样变、透明样变和形成Mallory小体。乙醛与微管蛋白结合损坏微管功能，使蛋白分泌受阻，液体滞留，导致肝细胞肿大、淡染呈气球状，故称气球样变，有的肝细胞进一步肿大，细胞骨架中间丝大部分消失，胞质透明，又称酒精性透明细胞。酒精性肝纤维化发生较早，且较弥漫。(www.xing528.com)

非酒精性脂肪肝病理改变主要为大泡型，或大泡型为主伴小泡型的混合型肝细胞脂肪变性，可分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。

（1）单纯性脂肪肝：视野内30%以上的肝细胞脂肪变性，但无炎症、坏死和纤维化。30%～50%的肝细胞脂肪变者为轻度脂肪肝；50%～75%肝细胞脂肪变者为中度脂肪肝；75%以上肝细胞脂肪变者为重度脂肪肝。低倍镜下视野内脂肪变的肝细胞＜30%者称为肝脂肪变。

（2）脂肪性肝炎：大泡型或大泡型为主伴小泡型的混合型肝细胞脂肪变性；肝细胞气球样变，甚至伴肝细胞不同程度的坏死；小叶内混合性炎症细胞浸润或小叶内炎症重于汇管区。

（3）脂肪性肝纤维化和肝硬化：在肝硬化发生后，肝细胞脂肪变性和炎症可减轻，有时可完全消退，表现为“隐源性肝硬化”。

（二）发病机制

目前脂肪肝可大致分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝，或两者并存。酒精性脂肪肝的发病机制即乙醇及其代谢产物乙醛等对肝细胞脂质代谢过程的损害，而导致三酰甘油在肝内堆积。关于非酒精脂肪肝的发病机制却一直众说纷纭。1939年，英国医师Himsworth首次提出“胰岛素抵抗”概念，1998年美国学者Day和James提出“二次打击学说”，至此，非酒精性脂肪肝的发病过程终于得到了很好的解释。

1．胰岛素与“胰岛素抵抗” 所谓的“胰岛素抵抗”，即胰岛素效应器官或部位对内源性或外源性胰岛素生理作用敏感性降低的一种病理生理状态，表现为靶器官（如肝、肌肉和脂肪组织等）对胰岛素介导的葡萄糖代谢作用不敏感。要理解这一概念，首先应该理解胰岛素以及胰岛素的作用方式。

胰腺是人体中最重要的器官之一，是人体内惟一具有外分泌和内分泌功能的腺体。其外分泌功能通过胰管实现，分泌的胰液是消化过程的主要消化液。胰腺的内分泌功能是通过散居在胰腺里的胰岛实现的。“胰岛”是胰腺里索团状的内分泌细胞。它们在胰腺里，就像漂浮在海洋上的小岛，因而称之为“胰岛”。人体内胰岛有100万～200万之多。胰岛里的B细胞分泌胰岛素。胰岛素是一种非常基本而且重要的激素，它的主要作用是主管三大营养物质的代谢，即促进血液中的葡萄糖进入细胞内被吸收利用，促进葡萄糖进入肝、肌肉并以糖原形式储存，促进蛋白质和脂肪的形成。在人体内，升高血糖的激素有很多种，而降低血糖的激素只有胰岛素一种，也就是说，胰岛素是人体内惟一能够使血糖下降的激素。

在正常情况下，胰岛素能够正常发挥作用，必须满足3个条件：①B细胞能够制造胰岛素；②血液中运送胰岛素的通路畅行无阻；③身体细胞能够顺利地接受胰岛素。所以，导致胰岛素功能异常的3个环节为：①胰岛B细胞异常；②血液中对抗胰岛素的物质增加；③靶细胞受体缺陷。

那么，什么是“靶细胞”呢？

举例来说，我们所熟知的唾液、胆汁、胃液、小肠液等分别由涎腺、胆囊、胃腺和肠腺分泌，它们都属于外分泌腺。这些分泌腺具有导管，所分泌的液体即外分泌液，通过导管运送到各种管腔里（比如口腔、胃腔、肠腔）而发挥作用。

内分泌腺分泌的具有特定作用的物质叫做激素，激素的特点是微量但效能极高，它们不通过导管运输，而是直接分泌入血或进入组织液，被运送到另外组织或器官的细胞而发挥作用，也就是说，作用于身体的“内部”，比如甲状腺、肾上腺、胰岛等。这些组织和器官分泌的激素直接作用的细胞或器官就是“靶细胞或靶器官”。在靶细胞上，有可以专门与某种激素结合的“受体”，也就是能够接受激素的物质，就像一把锁对应一把钥匙一样。

显而易见，仅由胰岛将胰岛素生产出来且血液运送并不能保证其发挥正常作用，胰岛素还必须与肌肉、脂肪、肝等器官的靶细胞受体结合才行。在某些因素下，受体不能与胰岛素结合，这就是医学上所说的“受体不敏感”，于是胰岛素就不能发挥作用而“失灵”。此时，机体为了改变这种状况，就会分泌更多的胰岛素以满足代谢的需要，这样，有一部分胰岛素受体会恢复与胰岛素结合的能力。这种胰岛素相对“失灵”，加大剂量后又再次恢复的现象，就是胰岛素抵抗。

胰岛素对脂肪代谢的作用主要为促进脂肪合成和抑制脂肪分解。胰岛素抵抗时减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用，使胰岛素抑制脂肪组织分解作用减弱，导致脂肪的脂解作用增强，释放游离脂肪酸增多，致使大量脂肪酸进入肝，使肝内新合成的三酰甘油增加，形成肝细胞脂肪变。

增多的游离脂肪酸一方面通过血糖、血脂循环干扰肌肉组织对胰岛素的敏感性；另一方面通过其在肝的β氧化途径刺激糖原异生，诱导肝糖输出，并降低肝对胰岛素的灭活能力，从而加重胰岛素抵抗，形成恶性循环。

2．“二次打击”与“四步模型” “二次打击”学说即在第一次打击（胰岛素抵抗造成肝细胞脂肪变）的基础上发生第二次“打击（即氧化应激和脂质过氧化反应），造成肝细胞损伤和炎症反应。第二次打击增加了肝细胞对凋亡和坏死的易感性，促进肝纤维化和肝硬化的发生和发展。约98%的非酒精性脂肪肝患者存在胰岛素抵抗，在脂肪肝的形成过程中，胰岛素抵抗贯穿于“二次打击”的始终。各种原因所致的氧化应激和脂质过氧化损伤，都会导致炎性细胞因子释放增多，多种物质表达增强（或被激活），最终结果是肝细胞发生炎症、坏死或凋亡，使病程向脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化发展。

在“二次打击”学说的基础上，Wanless等又提出了“四步模型”。第1步：胰岛素抵抗引起脂肪变性；第2步：细胞内脂质毒性或脂质过氧化导致的炎症坏死；第3步：大量脂质从坏死的肝细胞释放到间质组织，引起对肝静脉直接损伤和炎症损伤；第4步：静脉堵塞伴随实质的塌陷、纤维分隔的形成和硬化。“四步模型”在“二次打击”学说的基础上，进一步从形态学上解释了酒精性脂肪肝发生及进展至肝硬化的机制。而该模型也与“隐源性肝硬化”的发现相一致，因为在“隐源性肝硬化”的病理标本中并无脂肪变性的发现。