下肢静脉曲张病理学及中西医结合治疗

第三节　慢性下肢静脉功能不全病理学

直立体位及跑动能力是人类独有的特性。当人处于直立位或坐位而身体处于静止状态的时候，血柱的自然重力作用在下肢血管壁上，使其承受着较高的压力。若有腹腔内压力增高的情况存在，则进一步升高了下肢静脉内压力。因此，下肢静脉血的回流受到血柱的自然重力和腹压的影响。

一、病因

（一）先天性因素

瓣膜缺陷，如静脉瓣膜先天性缺失、单叶瓣，静脉壁发育不良如静脉壁内的弹力纤维较少等。尸体解剖发现，约40%的人存在静脉瓣的缺陷，而在单纯性大隐静脉曲张的患者中，几乎都伴有这类改变。

（二）遗传因素

慢性下肢静脉功能不全患者有明显的遗传倾向。双亲患病的，其后代90%发病；单亲患病的，其后代男性25%、女性62%发病。有研究指出，血红蛋白基因C282Y突变使得下肢静脉疾病溃疡的危险性增加。还有研究表明，狼疮抗体在慢性下肢静脉功能不全患者中明显高于正常人群，随访4年，狼疮抗体阳性的慢性下肢静脉功能不全患者发生溃疡的概率明显高于阴性患者，说明狼疮抗体在慢性下肢静脉功能不全的发病中起重要作用。Jens等在46对孪生儿的基因分析后发现在曲张静脉中含有更多的基质金属蛋白酶（MMP-1），并且发现与正常静脉不同的MMP-1和MMP-3的表达区域性。Woodside等发现，在正常静脉和曲张静脉中MMP-1结构和分布都有明显不同，尽管目前观察得到的不同结论还不足于得出它的联系机制，但可以说明MMP-1结构的变异可能是造成慢性下肢静脉功能不全的原因。

（三）下肢静脉压力增高

长期从事重体力劳动者，因用力时腹肌的收缩增加了腹压，均可使瓣膜承受过度的静脉压力，在瓣膜结构不良的情况下，可导致瓣膜关闭不全，产生血液反流，冲击下腔静脉，影响了下肢静脉的回流。长期站立者则因血柱的自然重力增加了下肢静脉内的压力。

（四）下肢深静脉瓣膜功能不全

导致了下肢静脉血的倒流，增加了静脉内压力。先天性静脉管壁薄弱，加上血液淤滞，压力增加，早期使肌纤维和弹力纤维代偿性增厚，后期肌纤维和弹力纤维萎缩、消失，被结缔组织代替，静脉壁常因扩张而变薄。静脉瓣膜的弹性纤维也发生退化，瓣膜边缘松弛下垂，两个瓣叶不能紧密对合，导致瓣膜关闭不全，血流从两个下垂瓣叶之间向下逆流。深静脉瓣膜关闭不全时血流向远端深静脉逆流，静脉压力增加，静脉管腔扩张，毛细血管充血，肢体水肿，淋巴管可继发阻塞，使肢体肿胀更趋严重。持续深静脉高压和穿通支静脉关闭不全使深静脉血液逆流入浅静脉，使浅静脉继发性曲张。

（五）下肢深静脉血栓形成

血栓阻塞了血管，下肢静脉血液通过交通支和穿通支以及浅表静脉增加回流。但在正常情况下，下肢浅静脉只能承担30%的回心血量，为完成足够的回流，下肢浅静脉代偿性扩张，最终导致了曲张。病程后期可因血栓机化再通，造成静脉薄膜破坏，继发静脉瓣膜关闭不全。

（六）下肢深静脉外的病变

如盆腔肿瘤及妊娠子宫的压迫下腔静脉或髂外静脉，先天性血管发育异常如动静脉瘘等。

二、发病机制

慢性下肢静脉功能不全的发病原理主要有静脉瓣膜学说和管壁学说两种理论。

（一）下肢静脉的解剖特点

1.下肢静脉系统由3部分组成

浅静脉系统（包括大隐静脉和小隐静脉）、深静脉系统和穿通静脉交通静脉（下肢深浅静脉间存在十余支穿通静脉，主要位于大腿下1/3至足背）。也有学者将下肢静脉按其功能分为储存静脉（小腿静脉）、咽喉静脉（腘静脉）及回流静脉（大腿静脉）。

2.静脉壁

下肢静脉壁由内膜、中膜和外膜组成。内膜由内皮细胞和内膜下层组成；中膜含有平滑肌细胞和结缔组织网，与静脉壁的强度和收缩功能相关；外膜主要为结缔组织，内含供应血管壁的血管、淋巴管和交感神经的终端。静脉壁中有一定量的弹力纤维，这样的组织结构保证了血管在短时的扩张后能恢复到正常的形态。

3.静脉瓣膜

据静脉瓣膜系统的研究，所有下肢静脉内均有瓣膜，一般在股静脉内有4对，腘静脉内有3对，小腿静脉内分别有8对左右。正常情况下瓣膜为双叶瓣（二尖瓣），多呈前后排列。静脉瓣膜由菲薄的纤维组织构成，瓣叶的下5/6由内皮细胞覆盖弹力组织形成，上1/6仅由内皮细胞单层构成。交通静脉中的瓣膜主要阻止血液从深静脉向浅静脉逆流，深浅静脉系统中的瓣膜主要保证血流的单向性，即从组织流向心脏的一维性。从瓣膜的角度看，股浅-深-大隐静脉中的瓣膜共同构成阻止血液倒流的第1屏障，腘静脉-小隐静脉的瓣膜共同构成第2屏障；从静脉的角度看，股静脉被认为是“回流静脉”，腘静脉是“咽喉静脉”，小腿静脉则是“存储静脉”。该“存储静脉”作为相互连通的静脉网由浅入深分布于腓肠肌、比目鱼肌和小腿深层肌中，从而形成一个小腿“3层循环”系统，整个下肢静脉系统的基本功能是与淋巴系统一起将经组织代谢后的静脉血液吸收并回输至心脏。

（二）下肢静脉的回流

在站立时，为克服地心引力产生的静水压力将下肢静脉血回流到心脏，机体主要通过以下3种泵机制。

1.心肌收缩功能

心脏收缩时产生的动力迫使静脉血经毛细血管向静脉网灌注，而舒张时降低的下腔静脉压力又有利于下肢静脉的回流，静脉回心血量与心脏收缩力呈正比关系。

2.呼吸运动

正常情况下，胸内压力总是低于大气压，故称为胸内负压。吸气末回缩力大，胸内负压绝对值大，呼气时，胸内负压绝对值变小。胸内负压的意义是促进血液和淋巴液的回流（导致胸腔内静脉和胸导管扩张）。通过影响胸内压而影响静脉回流，吸气时静脉回流增多。

3.腓肠肌泵

腓肠肌泵主要是由小腿肌肉和静脉窦组成，在下肢运动的过程中，通过肌肉的收缩挤压静脉，促进血液回流。腓肠肌及比目鱼肌的发育程度决定了肌泵的收缩力度，通常男性强于女性，经常锻炼的比活动少的有力，腿部脂肪积聚可影响肌泵收缩力。研究发现，腿部静脉肌肉泵已知至少有3种功能，首先它构成名副其实的周围型心脏。有研究报告，正常肢体腓肠肌泵收缩一次可排出60～90 ml血液，小腿血液回流超过心脏单独活动所能达到的50%以上；其次，肢体肌肉泵的节律性活动亦使约200 ml的血液再分配（主要到肺血管床）；第三种功能是减少下肢组织液的蓄积。假如通畅的流出道被阻塞（如深静脉血栓形成），皮下或交通支的静脉瓣功能不全，则可发生下肢静脉肌肉泵功能紊乱。

正常情况下，机体通过上述机制维持静脉血流，而一旦发生破坏则可能导致下肢静脉功能不全。关于慢性下肢静脉功能不全的理论目前主要有两种学说：静脉瓣膜学说和管壁学说。

（三）瓣膜学说

下肢静脉中的瓣膜在防止血液回流中的逆流起着重要的作用。一方面在胚胎发育过程中原始静脉内有许多瓣膜，随着胎儿的成熟，瓣膜逐渐减少；另一方面人体直立后心脏水平以下的静水压力持续作用于下肢静脉瓣膜，其所形成的逆向压力和逆流速度既是导致瓣膜关闭的先决条件，又是引起瓣膜破坏的主要因素。研究发现只有当逆流速度超过30cm/s的时候瓣膜才会关闭。而正常深静脉主干中的瓣膜一般可阻抗26.67～53.3kPa（200.025～399.75mmHg）的逆向压力。长时间直立位活动时，由于静脉血流量增加及轻度扩张，约20%正常人的下肢深静脉可有轻度关闭不全。在达到引起瓣膜关闭的逆流速度和压力之前，逆向的血流和回心的血流相互碰撞，在每一对瓣膜处形成涡流和湍流。一方面干扰了瓣膜的关闭，使逆流继续泻向远方，引起下一对瓣膜处的涡流和湍流，产生“多米诺骨牌”效应；另一方面涡流和湍流所形成的剪力以及瓣膜关闭后所承受的逆向压力持续作用于瓣膜，引起瓣膜内皮细胞损伤，久之瓣膜发生松弛脱垂和关闭不全，最终形成日益加剧的病理性反流。

（四）静脉壁破坏学说(www.xing528.com)

静脉壁的破坏首先表现为扩张。逆向血流在遇到瓣膜的阻抗时反作用于静脉壁，使静脉壁平滑肌细胞遭破坏，肌束断裂而被纤维组织所取代，胶原纤维行动失去正常的束状排列形式，弹力纤维的正常网状结构也发生变异。上述组织形态学的异常改变使静脉壁的弹性和收缩力大为降低。

静脉曲张患者的静脉壁病理组织学可见静脉壁中层肌纤维、胶原纤维及弹力纤维缺乏，以至静脉壁强度减弱，管腔扩大，加上静脉瓣的缺陷，不能有效防止血液反流，大量血液从深静脉或从近端静脉反流，造成静脉曲张。小腿部大隐静脉的管径较小，管壁较薄，而承受压力却比大腿部大隐静脉高，是静脉曲张的好发部位。大腿部大隐静脉主干的静脉壁中层肌纤维较小腿部大隐静脉发达，静脉壁周围有大量纤维结缔组织支持，故大腿段较少发生静脉曲张。

有学者认为临床观察到原发性慢性下肢静脉功能不全患者静脉弹性明显降低，但又具有完整的瓣膜，所以认为静脉管壁先失去弹性扩张，而后再有瓣膜功能不全。但多数研究认为，瓣膜功能不全是自近向远侧逆行逐渐发生，先于静脉的扩张。

三、病理改变

慢性下肢静脉功能不全是慢性进展性疾病，静脉壁薄弱可以发生在下肢静脉网络中的任一节段，然后沿主干静脉顺向或逆向扩展，或经交通静脉横向发展，或多中心发病，造成临床表现的多样性。80%以上的慢性下肢静脉功能不全患者以下肢浅静脉曲张为主要临床表现，皮肤损害的发生率为20%～25%。临床表现严重程度与年龄及静脉逆流涉及的范围相关。静脉逆流范围有浅静脉、交通支和深静脉3个系统。

长期的静脉高压使局部毛细血管明显扩张纤曲，其内皮细胞间隙明显增大，致毛细血管的通透性明显增加，使纤维蛋白大量外渗到组织间隙中。纤维蛋白经血栓形成机制聚合后，在毛细血管壁周围沉积而形成一层鞘状结构，阻碍了毛细血管和组织细胞间的物质交换而发生细胞变性坏死。该病变在皮肤组织表现为逐渐增厚并形成纤维组织结节。同时，组织间隙中由于a2-抗纤维蛋白溶酶的活性增加而使纤维蛋白溶解系统的活性明显降低，更增加了纤维蛋白在组织间隙的沉积。由于局部组织缺氧，外渗的红细胞很快破裂，所释放的含铁血红素沉积于组织间隙中便形成皮肤色素沉着。组织间隙中过量的液体和小分子物质正常情况下均由毛细淋巴管回吸收并引流回静脉系统。持续的静脉高压和纤维蛋白的沉积严重影响了毛细淋巴管的回吸收功能，当这种功能降低20%以上时，组织间隙内便出现明显流体积聚，导致组织水肿。

上述一系列病变综合作用于承受静脉压力最大的足踝区皮肤，使其最先遭到破坏而终于酿成静脉性溃疡。Barnand等发现，下肢静脉曲张的色素沉着区有大量毛细血管增生，内皮细胞间隙增大，导致纤维蛋白漏出，堆积在毛细血管周围，阻碍了毛细血管的氧交换，致皮肤及皮下组织出现营养性改变，甚至溃疡发生。

目前认为，引起细胞与微循环结构与功能改变的机制主要有以下几种理论。

1.内皮细胞损伤、白细胞黏附激活

静脉压升高使微血管扩张，后者引起毛细血管内剪切力降低，致使白细胞易与内皮细胞黏附，以及白细胞迁移，激活，并诱导炎性细胞因子表达[如细胞黏附分子，肿瘤坏死因子（TNF），白细胞介素（IL）等]，进而引起血管内皮细胞损害，白细胞浸润以及细胞凋亡和组织坏死。

1988年，Thomas等报道慢性下肢静脉功能不全患者平卧位一段时间后白细胞离开静脉循环而减少24%。结果还指出慢性下肢静脉功能不全患者白细胞相对数较对照组和原发性静脉曲张患者显著下降（28%对5%；P＜0.01）。结论认为白色细胞数目减少，是继发于静脉高压的微循环捕获白细胞的缘故。他们还推测，由于白细胞被捕获，白细胞被激活和释放有毒代谢产物，造成微循环和皮肤的损害。这些重要的发现首次阐明了慢性下肢静脉功能不全病理生理学中异常的白细胞活性。

Scott等通过对原发性静脉曲张、脂性硬皮病和脂性硬皮病合并愈合溃疡患者的组织切片的检查，获得了每高倍视野（40×）白细胞数的中位数。活动性溃疡患者没有包括在内。作者报告，在原发性静脉曲张、脂性硬皮病和脂性硬皮病合并愈合溃疡的白细胞数的中位数分别为6、45和217个/mm²。这项临床研究表明，随着慢性下肢静脉功能不全的进展和严重程度的增加，慢性下肢静脉功能不全患者的皮肤中白细胞数在逐步增加。

关于真皮静脉淤血的皮肤改变到底是涉及哪种类型的白细胞是有争议的。Wilkerson等研究23名需要手术结扎剥离曲张静脉的患者皮肤活检组织。采用免疫组织化学技术，为白细胞特定细胞表面标志物染色，结果表明在这类患者中主要白细胞类型是巨噬细胞和淋巴细胞，中性粒细胞和B细胞很少发现。T细胞和巨噬细胞则主要聚集在血管周围和表皮。然而，Pappas等利用电子显微镜对皮肤微循环进行了定量的形态测定，结果表明巨噬细胞和肥大细胞是慢性下肢静脉功能不全的皮肤改变的主要细胞，而且，淋巴细胞从未观察到。这一差异可能是由于该研究类型的患者造成。Wilkerson等对红斑和湿疹等皮肤改变的患者进行活检。湿疹样皮肤变化的患者可能存在慢性下肢静脉功能不全的自身免疫成分，而真皮纤维化反映出与慢性炎症和组织重塑的改变是一致的。

鉴于白细胞在慢性下肢静脉功能不全的病理中占主导作用，慢性下肢静脉功能不全患者白细胞的活化状态和功能状态研究引起研究者的极大兴趣。Pappas等提出了假设，即在慢性下肢静脉功能不全患者中循环中性粒细胞处于活化状态，因此可以参与白细胞介导的损伤。他们利用荧光标记流式细胞仪检测循环白细胞表面的活化标志物表达。相对于正常人，慢性静脉淤血性溃疡患者的T细胞标记物CD3^＋/DR^＋和CD3^＋/CD38^＋表达下降，而单核细胞标记物CD14^＋/CD38^＋的表达上调。

2.毛细血管扩张迂曲

最近免疫组化和皮肤活检的研究发现许多可促进血管生成的血管生成因子，如血小板衍生因子亚型BB升高，还有血管内皮生长因子（VEGF）的上调。组织学检查时，出现毛细血管数量增加的假象。由于毛细血管周围炎及腔内微血栓阻塞，阻碍了皮肤组织的营养交换，成为静脉性溃疡形成与复发的原因。

3.毛细血管前括约肌关闭，毛细动-静脉短路开放

虽然在静脉高压时毛细血管血流减慢，毛细动脉扩张以增加流量，但由于前述原因造成的组织与血循环间交换障碍，使局部缺血缺氧。

许多研究都试图评估慢性下肢静脉功能不全患者的微循环。这些调查大部分是定性描述血管的异常，而缺乏患者活检部位和分层的统一标准。在1997年之前，普遍认为，真皮微循环中内皮细胞出现异常，所包含的Weibel-Palade小体出现水肿，内皮间隙扩大。基于这些描述，推测慢性下肢静脉功能不全的患者皮肤微循环由于渗透及溃疡形成导致的功能紊乱。直到1997年，才出现关于皮肤微循环的定量形态学分析的报道。该研究的目的是量化内皮细胞结构和局部细胞类型尤其是白细胞类型的差异，以及与小动脉，毛细血管和毛细血管后微静脉之间的关系。评估的变量包括中性粒细胞数目和类型，内皮细胞厚度，内皮细胞囊泡密度，内皮细胞间隙宽度，袖口厚度，核糖体密度等。35位患者从小腿和大腿获取组织切片。根据1995年国际心血管外科/学会血管外科学会（ISCVS/SVS）CEAP分类，患者被分成4组。第1组包括5例无证据的静脉疾病患者，将这些患者的皮肤切片作为正常对照组。第2～4组成包括CEAP分级4级患者11例，5级9例和6级10例。无论小腿或大腿活检组织中，微动脉、毛细血管和毛细血管后微静脉的内皮细胞厚度无显著差异。从定性上来说，内皮细胞呈现代谢活跃。许多细胞核呈现常染色体表现，意味着基因转录活跃。在大多数病例中，核糖体的数量非常多，甚至超出了图像分析系统的分辨能力而无法量化。核糖体含量如此多和内皮细胞核常染色体出现强烈提示蛋白合成的活跃。小腿活检组织中囊泡密度组间无显著性差异。CEAP6级患者大腿活检组织中微动脉和毛细血管后微静脉内皮细胞中囊泡的数目显著增加，但小腿活检组织没有明显差异。内皮细胞缝隙连接平均宽度在正常的20～50nm范围。内皮细胞缝隙连接没有明显扩大，这与Wenner等报道不一致。平均基底膜厚度在小腿和大腿组织切片毛细血管水平中差异较大，在CEAP4级慢性下肢静脉功能不全患者中差异非常显著。这些数据表明慢性下肢静脉功能不全患者皮肤微循环的血管内皮细胞异常。代谢活性增加意味着细胞转录活跃和蛋白产生。最令人惊讶的是，观察到的缝隙连接紧密均匀，以前这些缝隙连接报道宽达180nm，这些扩大的缝隙连接将导致大分子外渗和水肿的形成。

4.毛细血管通透性增加

大分子物质（包括纤维蛋白）渗出，引起局部水肿及毛细血管周围纤维组织袖状包绕，后者将影响氧及代谢物质的交换。1982年，Browse和Burnand在扩大毛细血管组织学检查观察到毛细血管周围纤维蛋白沉积并提出“纤维蛋白袖套”概念，他们推测静脉高压导致内皮缝隙连接扩大，继发的纤维蛋白外渗导致纤维蛋白袖套形成。这些作者推测，袖套起着氧扩散和营养血流间屏障的作用，导致表皮细胞死亡。虽然毛细血管周围袖套确实存在，但作为营养性血流或氧扩散的屏障至今没有得到证实。

一旦白细胞已迁移到细胞外，它们在毛细血管和毛细血管后微静脉周围聚集。血管周隙被细胞外基质（ECM）蛋白包绕形成一个血管周围袖套。毗邻这些血管周围袖套和整个皮肤间质的是一个杂乱无序的胶原沉积。血管周围袖套和伴随的胶原沉积是慢性下肢静脉功能不全患者皮肤微循环的必要条件。血管周围袖套起先被认为是纤维蛋白原外渗的结果，并错误地被称为“纤维蛋白袖套”。

目前已知的袖套是细胞外基质蛋白组成的环，包括胶原Ⅰ型和Ⅲ型蛋白、纤维连接蛋白、玻璃粘连蛋白、层粘连蛋白、粘蛋白和纤维蛋白等。袖套的作用和起源细胞还未彻底阐明。Pappas等发现皮肤微循环的血管内皮细胞在形成袖套的过程中起重要作用。袖套曾经被认为是氧和养分扩散的屏障，但最近的证据表明，袖套的形成是为了维持血管结构而对机械负载增加的反应。虽然血管周围袖套功能是维持微循环结构，但一些病理过程可能参与袖套的形成。免疫组织化学分析表明在血管周围袖套的缝隙中存在转化生长因子-b1（TGF-b1）和a2巨球蛋白。有人认为这些“被套”分子异常分布在真皮层，导致组织改变重塑及纤维化。袖套也可以作为毛细血管发生的筛格，在慢性下肢静脉功能不全患者真皮中可观察到毛细血管迂曲和毛细血管密度的增加。

大分子物质（包括纤维蛋白）渗出，引起局部水肿及毛细血管周围纤维组织袖状包绕，后者将影响氧及代谢物质的交换。

5.淋巴循环损害

组织间液的增加使淋巴循环超负荷；炎症的纤维化过程对淋巴管及内皮细胞造成损害，使淋巴管通透性增加，淋巴管内瓣膜破坏及淋巴逆流；病理性淋巴-静脉吻合，最终引起局部淋巴水肿。

6.局部神经调节机制异常

表现为C纤维的病理改变，不仅影响微循环的调节，而且丧失了向中枢神经传导痛觉的功能，因而丧失了防止再损伤、损伤时生长因子的活性物质，促进创伤愈合的功能，对静脉性溃疡的发生起作用。

7.白细胞嵌入理论

最近的研究认为，白细胞嵌入微循环，是导致微血管内血栓形成及血流阻滞，最终引起静脉性溃疡的原因。

8.基质金属蛋白酶及其抑制剂的作用

组织重构及基质沉积的过程由基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）所控制。在一般情况下，MMPs和TIMPs是临时被外源信号所诱发，如各种细胞因子或生长因子，细胞基质之间的相互作用，细胞间接触的改变。转化生长因子-b1（TGF-b1）是一个TIMP-1和MMP-1抑制剂有力的诱导物。多项研究表明，长期和持续的TGF-b1可导致组织纤维化，通过影响基质金属蛋白酶及其抑制剂刺激细胞外基质的产生和抑制其降解。MMP和TIMP的变化同样可以调节慢性下肢静脉功能不全患者下肢的组织纤维化。在活动性溃疡患者中，已有报道溃疡分泌物中MMP活性增加，角质化细胞中TIMP-1表达减少，这表明过多的蛋白质水解可能导致静脉淤血性溃疡愈合率降低。

慢性下肢静脉功能不全的必要条件是继发于静脉瓣膜功能不全和反流的静脉高压。深静脉血栓形成后高达30%的患者存在瓣膜反流，其余70%的人没有可识别的原因，并认为具有原发性反流。原发性反流患者可能具有内在的或遗传异常的静脉壁导致易患静脉曲张。临床发现下肢远端较近端更易发生静脉曲张和反流，这一假说挑战近端静脉高压是导致远端疾病的始动因素。

无论什么启动的情况下，一些独特的解剖和生化异常已被观察到。正常和曲张大隐静脉（GSVs）具有3种不同的肌肉层的管壁特点。中间包括内纵和外环肌层，而外膜包含一个组织松散的外纵层。在正常大隐静脉，这些肌层由平滑肌细胞组成，电子显微镜下表现为梭形组成。这些细胞彼此靠近对方，平行排列，并由规则排列的胶原纤维束所包围。在曲张静脉中，中层有秩序的肌肉层为僵硬的、无序的胶原沉积所代替。平滑肌细胞是椭圆形，而不是纺锤状，并表现出许多含有胶原蛋白的空泡。什么原因使平滑肌细胞去分化从收缩表型变为分泌型还不清楚。视网膜母细胞瘤蛋白（Rb蛋白）磷酸化的增加是细胞增殖和分化的内在调节器，已在曲张静脉中观察到，并可能有助于这一进程。

体外研究结果表明，内皮素1和Rb蛋白可能调节平滑肌细胞的分化，促进了静脉曲张的形成。曲张静脉的生化和功能分析表明胶原蛋白、弹性蛋白和内皮素含量的改变与收缩性异常类似。Ghandi等定量分析结果表明与正常大隐静脉相比，曲张静脉显示出胶原蛋白含量的增加和弹性蛋白含量下降。胶原蛋白弹力蛋白比净增加表明结缔组织基质调控失衡，这些发现得到Parra等进一步证实。这些学者检测13名患者隐股交界处曲张静脉蛋白水解活性及MMP-2、MMP-3、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2酶含量。结果表明TIMP-1表达增加，而MMP-2蛋白质含量减少，蛋白水解活性无显著差异。