痴呆的病因治疗方法及成果

迄今为止，治疗痴呆药的研究和开发主要着眼于维持退化的胆碱能神经元功能。但这些药物主要用于疾病的早、中期阶段，不能抑制神经元的进行性退化，对痴呆疾病的进程也无改善作用。针对此种情况，研究者开始探讨针对痴呆发病机制的部分环节的病因治疗。这类治疗目前还主要围绕痴呆中发病率最高的阿尔茨海默病进行。

一、β、γ分泌酶抑制药

1．β分泌酶抑制药 β分泌酶已被证实是一种固定于膜上的新型天门冬氨酸蛋白酶，被称为BACE（βsite APP cleaving enzyme，也称memapsin 2或Asp2）。目前已经研制出两代β分泌酶抑制药。已筛选出的第一代BACE的抑制药均为分子量较大的肽类化合物，因分子量大难以越过血－脑屏障，此类药物包括：Pepstatin A、MG132、P10、OM99－1和OM99－2。第二代BACE抑制药结合了BACE晶体结构的研究进展，均为抑制性强和高亲脂性的非肽类BACE抑制药，这类药物易于通过血－脑屏障。四氢萘衍生物是最近报道的一类非肽类BACE抑制药，其中化合物18是这类衍生物中活性最好的一个。从印度黄檀的赤木质中分离出的天然产物阔叶黄檀酚也是一种弱活性β分泌酶抑制药。

2．γ分泌酶抑制药 目前，γ分泌酶抑制药已有许多报道，按其核心结构可分为5类，分别为酞醛类、双氟酮类、甲基丙烯酸类似物、氨磺酰葑胺类和其他类。其中由Elan制药公司和Lily公司开发的内酰胺类LY374973是最早被报道的有体内活性的γ分泌酶抑制药。施贵宝制药公司研制的一种芳基磺胺类γ分泌酶抑制药已进入Ⅰ期临床试验。其口服效果好，有效剂量为纳摩尔级，对中枢神经系统的通透性良好，而且对Aβ42的抑制强于对Aβ40，但同时也抑制与Notch有关的APP代谢。此外，肽醛类化合物如3，5－二甲氧基肉桂酰基，以及双氟酮类γ分泌酶抑制药的研究均处于实验室阶段。

二、过度磷酸化tau蛋白抑制药

阿尔茨海默病的病理特征之一是神经原纤维缠结，该病变主要是由过度磷酸化tau蛋白构成的双股螺旋丝（PHF）组成。有研究提示β淀粉样前体蛋白（Aβ）可能通过激活糖原合成激酶3β（GSK3β）使tau蛋白过度磷酸化，损坏微管稳定性，造成神经元死亡，故而推测GSK3β抑制药可防止AD病情进展。2002年，研究者在微分子水平上合成了一种具有选择性、竞争性的GSK3β抑制药——IC50。这种抑制药能防止tau蛋白过度磷酸化，成为一种潜在治疗AD的新药。

三、AD的免疫治疗

在传统观念上疫苗多是用于预防传染病，但现今其已在多个层面上发挥作用。阿尔茨海默病免疫炎症学说的建立为AD免疫治疗提供了依据。疫苗不再是仅作用于微生物，而是成为AD治疗的新途径。AD免疫治疗是将人Aβ1～42的不同肽段作为抗原，用皮下、静脉或腹腔注射的方法进行免疫，诱导出自身抗Aβ1～42的抗体，有针对性清除脑内的Aβ1～42。AN－1792是已制备出的AD疫苗，Ⅰ期临床试验接种给健康志愿者未发现明显副反应。Ⅱ期临床试验接种给360例AD患者，其中15例出现中枢神经系统免疫炎性反应，随即试验被停止。

最近的研究发现，在AD或非AD患者中也存在Aβ自身抗体，但因尚未阐明自身抗体水平与痴呆的发展过程以及血浆中Aβ水平三者间的联系，不能证明对痴呆的形成有保护作用。因此，Aβ免疫治疗AD能否收到较好疗效仍需进一步研究。

四、基因治疗

基因治疗主要是通过将目的基因导入靶细胞，使之与宿主细胞内的基因发生整合，利用其表达产物起到对疾病治疗的作用。(www.xing528.com)

根据基因转移的过程不同，基因治疗又分为以下几种。①直接体内法：是将目的基因直接或经病毒载体介导后注入脑内，使其与脑内宿主细胞整合，由宿主细胞表达目的基因产物而达到治疗作用；②间接体内法：是指将目的基因先在体外转染入靶细胞内使其能高效表达，然后再将含目的基因的靶细胞移植入脑内，通过不断分泌目的基因表达产物而达到治疗作用。

神经生长因子（NGF）是目前痴呆基因治疗中最为活跃的一个，其蛋白质表达产物具有选择性调节周围神经和中枢神经系统神经生长和存活的功能，并参与神经系统损伤修复、神经元的生长发育和分化、维持神经元的正常功能等多种作用机制。基因治疗在痴呆中应用的理论基础源于老年性痴呆的胆碱能理论，其认为非痴呆老年人和AD患者均存在的神经元变性改变，且主要影响基底前脑的胆碱能神经元，这些神经元的破坏是他们记忆力减退的基础。而胆碱能神经元对神经生长因子非常敏感，应用神经生长因子可以逆转胆碱能神经元的变性坏死。

神经营养因子转基因治疗弥补了先前药用神经营养因子价格昂贵，不易通过血－脑屏障，以及经常性的脑内注射引发的技术难题等弊端。与传统的疗法相比，神经营养因子基因治疗在以下两方面更具优势：①基因表达产物可以直接特异性地作用于靶细胞，从而减少因使用药物所引起的体重下降等全身不良反应；②移植基因修饰的细胞或者直接将含有目的基因的载体注射入脑内，使之整合入宿主细胞，由这些细胞分泌神经营养因子可以起到长期的神经元营养作用。

目前尚未见大规模的临床试验报道。值得提出的是，基因治疗还有许多需要进一步改进和探讨的问题。其中，如何控制目的基因在脑内表达神经营养因子的量和活性，以及怎样将现在仅针对一个或几个脑区的治疗扩展到治疗痴呆患者脑内广泛神经元溃变都是必须解决的关键问题。尽管如此，基因治疗的诸多优势还是使痴呆治疗在方法学上有了一个新的突破。

五、RNA干扰技术

目前在痴呆基因水平的治疗中，RNA干扰技术是一种深具潜力的新型治疗手段，它是针对痴呆发病机制中的基因突变或致病基因蛋白质表达异常增高等进行的干预治疗。

目前已发现与AD发病有关的3个基因，它们的突变或多态性会使AD发病的危险性增加，这3个基因分别位于21、14、19号染色体上，它们是淀粉样前体蛋白基因（APP）、早老素1基因（PS1）和载脂蛋白Eε4基因（apoEε4）。RNAi技术可以通过阻断APP、PS1的突变基因和控制apoEε4基因的蛋白质表达，达到防治AD的目的。

BACE1即β分泌酶，是AD病理机制中启动淀粉样蛋白生成途径的关键酶。最近有人报道了在哺乳动物细胞中，利用RNA干扰的方法选择性地阻断BACE1的转录，结果发现APP底物趋向于α分泌酶作用的途径，从而降低了细胞中的水平。

RNAi方法的研究现刚刚起步，距离临床应用可能还需要相当长的时间，但它被认为是21世纪痴呆治疗中一个颇具前景的有效防治途径。

（李卫泊　岳向勇）