痴呆的对症治疗：最有效成果

一、改善认知功能的药物治疗

（一）胆碱能制剂

记忆与脑内的乙酰胆碱（ACh）含量有关。根据胆碱能假说，激活脑内ACh进行痴呆治疗的方法已广泛应用。促进脑内ACh活性有很多方法，如：①给予ACh的前体以增加ACh合成；②促进ACh释放；③阻止ACh的分解破坏，如抑制AChE；④使用拟胆碱作用的药物，如胆碱能受体激动药。ACh前体中最常见的为胆碱和卵磷脂，但研究发现这些药物的应用对改善痴呆无显著的临床意义。胆碱受体激动药如槟榔碱、氯贝胆碱等，有轻度改善记忆作用，但尚未有成熟的临床经验报道。尼古丁为烟碱受体激动药，然而烟碱治疗AD的效果不确切。利诺吡啶等能促进ACh释放的药物，仅在动物实验中证实有改善实验动物的学习障碍功能，但缺乏有力的临床应用证据。至目前为止，胆碱酯酶抑制药（ChEI）是现今最常用和有效的治疗痴呆药物。

1．胆碱酯酶抑制药 ChEI的代表为毒扁豆碱，早期研究证实毒扁豆碱能轻度改善AD的认知症状，但其作用时间较短（1～2h），需频繁反复给药，故限制了其临床应用。现今市售的ChEI据化学结构和对酶抑制的形式可分为三类：①可逆性叔胺和季胺类ChEI，如他克林、多奈哌齐和加兰他敏；②假性不可逆性氨甲酸酶类，如缓释性毒扁豆碱和rivastigmine；③不可逆性有机磷化合物，如美曲膦酯类。

（1）他克林：化学名四氢氨基吖啶，其为美国食品药物管理局（FDA）批准的第一个用于治疗轻、中度AD的药物。该药曾经严格的临床验证，证明其对轻、中度的AD患者确有疗效，认知功能及其他症状可部分改善。

他克林半衰期较短，一般要求每日服药4次，增加了护理量。同时他克林具有较高的肝毒性，半数以上患者服用过程中会出现无症状性转氨酶升高（一般可达正常值的1～3倍）。由于他克林的严重肝毒性、高剂量、半衰期短等缺点，因此逐渐被其他ChEI所取代，目前我国临床已不再使用此药。

（2）多奈哌齐：商品名为安理申，用于治疗轻度及中度老年痴呆症，目前已在世界范围内广泛应用。因该药为可逆性胆碱酯酶抑制药，对脑内AChE有特异的选择性，而对周围丁酰胆碱酯酶（BChE）的作用甚微，故大大减轻其不良反应。该药治疗范围最初被定义为轻、中度痴呆，而对AD前期的轻度认知功能障碍（MCI）的疗效也有研究者进行了探讨。

此药在美国及英国、法国、加拿大、澳大利亚等国均进行过随机双盲安慰剂对照的多中心临床观察，其结果表明用药组较安慰剂组疗效显著，且患者耐受性好，不会引起肝转氨酶升高，不良反应轻微，仅有少数患者出现轻度的胆碱能作用，如：恶心、呕吐、腹泻、疲劳或肌肉痉挛，停药后自行缓解。如患者症状轻微，坚持服药亦可在继续治疗中消失。此药因其良好的疗效、简便的用药方式以及轻微的不良反应，目前已成为治疗老年痴呆的“金标准”药物，不少药物在临床疗效验证阶段均以其为对照。

（3）艾斯能：药品名利瓦斯的明，是一种假性不可逆的选择性乙酰胆碱酯酶抑制药，有区域选择性抑制的特点，可选择性结合皮质和海马等特殊脑区的AChE亚型，从而更多改善海马及大脑皮质功能，更加有利于AD的治疗。目前已进行了大规模的多国多中心联合临床验证工作，证明在改善认知功能方面确有疗效，并有报道认为可试用于重症患者。临床试验已证实艾斯能有良好的耐受性，长期服用安全性好，不良反应多为消化道症状，如恶心、呕吐、腹泻等，但未见有明显肝酶升高等肝毒性报道。另外因该药不经肝微粒体系统代谢，故不存在与经P450酶代谢的药物的相互作用的弊端。

（4）石杉碱甲：此药为一种高选择性的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制药，对AChE的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶高约1 000倍。因其取自天然植物，故此药的开发备受国际制药界关注。

石杉碱甲商品名又名：双益平、哈伯因、亮邦。20世纪80年代中叶，此药已开始试用于临床治疗重症肌无力和小儿麻痹症等疾病。1996年其以商品名哈伯因，作为治疗记忆障碍的药物在我国上市。研究发现哈伯因对早中期AD改善记忆力、认知功能等作用有效率达70%。并且与同类药物相比，哈伯因在对选择性抑制乙酰胆碱酯酶的作用方面药效持久。

（5）加兰他敏：此药系20世纪50年代开发的由石蒜科水仙属植物中提取的生物碱。60年代用于治疗小儿麻痹后遗症、重症肌无力等症。在80年代起开始试用于治疗AD，90年代后期有治疗痴呆症有效的报道。目前，由水仙花球茎提取的氢溴酸加兰他敏作为治疗轻中度AD的第二代AChE抑制药，已于2001年2月经FDA批准上市。加兰他敏改善记忆的药理学机制主要为：一选择性抑制乙酰胆碱酯酶；二可调节脑内的烟碱（N）受体位点，为N受体激动药。目前全世界有二十多个国家痴呆患者在使用该药物。同时，各国也在对其临床疗效进行进一步验证。而加紧对其进行全合成、半合成的研究与开发，以解决其资源问题。

上述4种AChE抑制药安理申、艾斯能、加兰他敏及哈伯因均能改善AD患者认知功能，但药物效能各有不同。安理申是选择性AChE抑制药，被认为临床不良反应较少；艾斯能能双向抑制AChE和丁酰胆碱酯酶（BChE），因此被认为可更有效的提高乙酰胆碱能神经元的功能；加兰他敏可使突触前烟碱受体发生变构，减少AChE重摄取，增加对AChE抑制作用，其临床不良反应尚不十分明确；哈伯因也为选择性胆碱酯酶抑制药，具有作用时间长，不良反应小特点。这几种药物均需服用3～6个月或以上方能改善痴呆患者的认知功能，但不能逆转或阻断其病理改变。长时间服用一种AChE抑制药可能出现临床疗效下降，此时可改用另一种AChE抑制药。部分患者在应用AChE抑制药中可能出现不良反应，针对这种情况可予减量或采取隔日服用等给药方法以减轻症状。另外，胆碱酯酶抑制药与琥珀胆碱、其他神经－肌肉阻滞药或其他胆碱能激动药合用有协同作用，故临床应注意避免与这些药物合用。

痴呆患者胆碱酯酶随痴呆进程的延长，数量会逐渐减少。因此，从理论上胆碱酯酶抑制药更适用在胆碱酯酶尚存的轻、中度痴呆，而重度痴呆不是胆碱酯酶抑制药适应证。但是近来多奈哌齐治疗重度痴呆患者的临床研究发现，胆碱酯酶抑制药抑制重症痴呆患者进展也有一定疗效。在尚无能准确判断痴呆患者的胆碱能系统状态的今天，胆碱酯酶抑制药适用于轻、中、重不同程度的痴呆。不但如此，胆碱酯酶抑制药除治疗AD外，对血管性痴呆和混合型痴呆均有一定疗效，因此有研究者推测乙酰胆碱酯酶抑制药对变性过程有效。目前胆碱酯酶抑制药已经成为一类改善痴呆患者认知功能的通用药物。

（6）美曲膦酯：也称美曲丰、敌百虫，原来是治疗血吸虫病的主要药物，后来将这个老药开发用于治疗轻中度AD。与目前使用的乙酰胆碱酯酶抑制药不同，美曲膦酯为一前体药物，它通过体内的非酶反应缓慢水解为活性物质敌敌畏，敌敌畏作为一种强效不可逆的AChEI，可造成乙酰胆碱酯酶持续失活。

美曲膦酯在人体内容易吸收，单剂量口服2．5mg／kg在2小时内血药浓度即可达到高峰。服药次数少，一天用药一次即可。

2．胆碱受体激动药 乙酰胆碱酯酶抑制药（AchEI）虽然已成为目前临床AD、VD治疗的主要药物，但AChEI的疗效依赖于胆碱能神经元的完整程度。随着痴呆病程进展，能释放乙酰胆碱（ACh）的神经元越来越少，AChEI的疗效也就降低，而在整个病程中，突触后膜M1胆碱受体的数目变化相对稳定，因此直接激动脑内M1胆碱受体具有直接补偿胆碱能功能的效果。不但如此，根据现有文献报道M1胆碱受体激活药具有改善AD患者的学习记忆功能，并延缓病情的发展。因此M1胆碱受体激动药被认为是治疗AD的最有前途药物之一。目前直接作用于突触后膜，具有较高选择性的M1受体激动药占诺美林、沙可美林等新药已进入临床试验阶段。

（1）占诺美林：占诺美林是一种甲基哌啶类化合物的衍生物，对M1受体有高度的亲和力，而对M2、M3、M4和M5受体亲和力较弱。本品易透过血－脑屏障，在皮质和纹状体的摄取率较高。该药物的安全范围较其他非选择性M受体激动药大，AD患者最大耐受剂量可达100mg，一日三次口服。该药除可改善AD患者的认知功能外，另一个显著特点就是有显著改善痴呆患者的精神行为障碍如妄想、幻觉、焦虑、爆发性语言、多疑和情绪多变等。占诺美林口服制剂具有难以接受的不良反应（恶心、呕吐、晕厥），目前已经被淘汰。目前正在进行占诺美林新型制剂——“经皮贴剂”的Ⅱ期临床试验，希望能消除胃肠给药产生的反应。

（2）沙可美林：沙可美林是选择性M1受体部分激动药，对M2和M3受体有较低的亲和力，因此能减轻不良反应。随机安慰药对照试验表明，沙可美林对AD有显著疗效。临床研究表明本品具有安全、耐受性好等优点，与服安慰药相比，服用本品（25，50或75mg，2／d）的患者认知能力得到显著提高，患者在使用本品的第4周就能起效。饭后服用本品能提高耐受性而不影响生物利用度。

（3）米拉美林：此药特点是临床剂量不会引起外周胆碱能不良反应，是仅对毒蕈碱受体有亲和力的部分激动药，其中对毒蕈碱受体M1和M2受体有相同亲和力。能提高啮齿动物的认知能力和中枢胆碱活性。动物实验及临床试验多采用静脉注射，0．001～0．010mg／kg。现有Ⅱ期临床试验结果表明它对改善认知有部分疗效。目前本品正在进行Ⅲ期临床试验，有望成为AD治疗的一线药物。

（4）其他毒蕈碱和烟碱激动药：他沙利定是一种选择性M1受体部分激动药，现在已进入Ⅱ期临床试验。它和另外一种药物，AF102B均表现出一些疗效。有些研究认为它们可能影响淀粉样蛋白的沉积量。因为研究者发现刺激M1受体能通过α分泌酶途径增加正常淀粉样前体蛋白的产生。因此，对M1激动药的深入研究仍在继续。同时现在通常被认为毒性太大的烟碱受体激动药也引起了人们的兴趣，特别是已经显示疗效的加兰他敏，也被认为是通过变构调节刺激了烟碱受体。但是，仅有少数这类药物进入了临床前期或一期临床试验。

（二）非胆碱能神经递质调节剂

中枢神经递质中除了乙酰胆碱（ACh）外，多巴胺（DA）、5－羟色胺（5－HT）、去甲肾上腺素（NA）和兴奋性氨基酸等与学习和记忆都有关，胆碱能替代疗法只能改善认知功能的一个特定区域（如注意力、学习和记忆能力）。痴呆患者大脑中存在广泛的神经递质异常，包括DA、5－HT和NA的减少和兴奋性氨基酸的异常增多等。可用于治疗痴呆患者脑内非胆碱能递质或受体的药物主要有以下几类。

1．单胺氧化酶抑制药 单胺氧化酶（MAO）是一种黄素蛋白，能够催化内源性或外源性单胺类物质代谢，使其失去生理活性。根据MAO的作用底物、分布位置和选择性抑制药的不同，将MAO分为两类，即：单胺氧化酶A（MAO－A）和单胺氧化酶B（MAO－B）。与痴呆相关的主要为MAO－B，MAO－B在脑内主要分布在5－羟色胺能神经元和神经胶质细胞中，通常以非极性芳香胺如多巴胺、苯甲胺、苯乙胺等为底物。AD患者脑中单胺类神经递质减少可能和MAO－B活性增强有关。先前MAO－B抑制药主要用于治疗帕金森病，而后在临床观察中逐渐发现其可改善患者的认知功能。

（1）司来吉兰：又称丙炔苯丙胺，为MAOB抑制药，是选择性单胺氧化酶抑制药的代表。目前认为本品有下列作用：①不可逆抑制MAOB，促进多巴胺的释放和加速多巴胺的合成；②抑制6－羟多巴胺等物质引起的神经毒性作用，清除氧自由基；③促进神经营养因子的释放；④作用于N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体，阻止大量钙离子内流，从而发挥神经保护作用。有临床对照试验表明轻、中度AD患者单用本品（10mg／d），或合用维生素E（2 000U／d）均可延缓病情发展。本品脂溶性高，口服易吸收，耐受性好。在欧美国家司来吉兰用于痴呆治疗可减缓痴呆进展，并且该药的不良反应很少，因此适宜于长期使用，但避免与三环类抗抑郁药或选择性5－羟色胺再摄取抑制药合用。

（2）拉扎贝胺：拉扎贝胺是一种对MAO－B选择性更高的MAO－B抑制药，其代谢产物不是苯丙胺类。拉扎贝胺对脑内和外周器官的MAO－B均具有可逆性的抑制作用。本品没有酪氨潜在作用，并且不干扰儿茶酚胺的摄取或释放。当单次口服剂量超过5mg时，血小板中的MAO－B抑制率可达95%。

2．NMDA受体拮抗药 N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体是一种对钙离子高度通透的配体门控性离子通道复合物，细胞内Ca2＋浓度升高导致钙超载是神经元损伤的机制之一。慢性神经病变如AD可导致脑内兴奋性氨基酸NMDA水平升高。阻断大脑中NMDA受体可延缓损害神经细胞的兴奋神经递质谷氨酸的释放，从而抑制NMDA受体介导的兴奋性氨基酸毒性会引起多种中枢神经损伤。

盐酸美金刚胺是NMDA受体拮抗药的代表，英文名“menantine”，商品名“namenda”，是目前世界范围内第一个用于治疗中度～重度痴呆症的药物，也是目前惟一一个已上市的NMDA受体拮抗药。研究发现其对痴呆症的主要类型——阿尔茨海默型痴呆、血管型痴呆及艾滋病型痴呆均显示出良好的疗效。

盐酸美金刚胺与乙酰胆碱酯酶拮抗药因作用机制的不同，有望成为第一个能用于早期、中期和晚期不同时期AD的治疗药物。美金刚胺与乙酰胆碱酯酶抑制药两种类型药物作用机制的差别，提示两者在治疗中可互补。有研究提示美金刚胺与多奈哌齐合用较单用多奈哌齐更能减缓中度至严重型患者认知功能衰退。此外，本品拓展用于血管性痴呆、神经痛、青光眼等适应证的Ⅲ期临床试验也正在进行之中。

氟吡氨酯为三氨基吡啶类化合物，目前临床上作为中枢性非阿片类镇痛药使用。体内外研究表明，本品也是中枢性NMDA受体拮抗药，由于氟吡氨酯具有神经保护作用，该药将也有可能用于AD的治疗。

3．腺苷受体拮抗药 腺苷是一种内源嘌呤，通过细胞膜上A1、A2、P三种亚型受体调节多种神经功能。腺苷对中枢神经有较强的抑制作用，咖啡因、茶碱是常见的腺苷受体拮抗药，均为黄嘌呤的烷基衍生物，但拮抗作用弱，临床疗效差。其衍生物丙戊茶碱为磷酸二酯酶抑制药，可抑制神经元对腺苷的重摄取，还通过抑制小胶质细胞过度活跃和降低氧自由基水平而产生神经保护作用，促进神经生长因子（NGF）的合成，还具有血管舒张作用，可促进微循环，对脑能量代谢有改善作用。临床试验表明，服药后正电子发射断层扫描（PET）显示可增强脑局部葡萄糖代谢，延缓AD病情发展，治疗组患者认知功能及记忆力均有较明显改善。丙戊茶碱安全性、耐受性较好，但是持续时间短暂。登布茶碱也是一种磷酸二酯酶抑制药，有舒血管活性，可治疗脑血管功能紊乱。(www.xing528.com)

4．5－羟色胺受体拮抗药 5－羟色胺（5－HT）受体富集于人大脑皮质神经元内，而在老年性痴呆中这些以谷氨酸作为神经递质的锥体神经元退化，内源性的5－HT会导致这些细胞过度超极化。5－HT受体拮抗药通过阻断这种超极化作用而使这些退化的神经元谷氨酸能活化降低得以补偿。已有报道葛兰善脑素公司开发的5－HT受体拮抗药昂丹司琼可增加与老年有关的记忆力减退患者的记忆能力。

5．钾通道阻滞药 老年性痴呆的对症疗法是增加受损神经元生理性地释放神经递质。钾通道阻滞药如4－氨基吡啶和阿米利定等即通过增加动作电位时程来增加突触的效应。

（三）脑血液循环改善剂

脑血管病变在阿尔茨海默病、血管性痴呆等痴呆发生发展中具有重要作用，因此改善脑组织微循环，增加神经元的能量代谢也成为痴呆治疗的重要途径之一。

1．麦角生物碱类药物 最早应用的麦角生物碱类药物为双氢麦角碱（hydergine，喜得镇，海特琴）。20余年前双氢麦角碱已由美国FDA批准用于治疗痴呆，以后又有尼麦角林（nicergoline，serrnion，脑通），舒脑宁等类似制剂。这类药物主要扩张脑毛细血管，增加脑供血，改善脑对能量和氧的利用。由于该类药物对痴呆患者的抑郁情绪和注意障碍等周边症状有一些改善，因此，也作为痴呆治疗常用药物在临床中广为应用。

2．钙拮抗药 为一类扩血管药物，能明显扩张脑血管，降低血黏度，改善脑微循环，促进脑功能。研究提示AD患者可见钙代谢改变，而脑细胞的钙过度流失是促进细胞衰亡的一种机制。这一类药物中较常用的为氟桂利嗪（西比灵）和尼莫地平，它们不仅能改善缺血性卒中的预后，也可改善某些痴呆患者的认知功能。

3．其他药物 ①银杏叶提取物：目前国内外已有多种银杏叶制剂，如金纳多、银可络、达那康、天保宁、脑恩等，静脉给药或口服。此类药物可增加大脑对缺氧的耐受性，清除自由基，改善脑代谢。②都可喜：可提高脑动脉的血氧含量，改善大脑微循环状态，国内外均有用于痴呆治疗的临床报道，有一定疗效。

（四）脑能量代谢激活药

1．吡咯烷酮类衍生物 通过减少血小板凝集和红细胞对血管壁的黏附性，来改善中枢神经系统的微循环，提高记忆和学习能力。

（1）吡拉西坦（脑复康）：系20世纪80年代初开发的药物，此后相继研制了奥拉西坦、普拉西坦、茴拉西坦（三乐喜）等系列药物。临床研究发现此类药物均能改善记忆功能，对痴呆有一定的近期效果，而长期用药对认知功能的效应不明显。此类药物毒副反应较少，在许多国家用作抗痴呆药物，但确切的药理机制尚未明了，在美国则较少使用。有报道提及该类药物能提高注意，对儿童注意缺陷障碍有效。

（2）奈非西坦：是一种新型吡咯烷酮类衍生物。在动物和人体试验中发现，该药可改善患者的记忆和认知功能。奈非西坦有希望成为治疗老年性痴呆和血管性痴呆的常用药物。

2．神经营养因子 神经营养因子系神经营养性蛋白质，其对维持大脑神经元的结构完整及良好的功能状态有重要作用。实验室工作虽已证明神经生长因子对神经细胞的退变有阻止作用，但因其难以透过血－脑屏障而使临床应用受限。后来研究开发的小分子多肽解决了这一问题。施普善（原名脑活素cerebrolysin）为一种分子量＜1万的肽类。经过临床多中心双盲安慰药对照研究证明，脑活素对AD患者治疗有一定疗效，并且在停药后一定时间内仍能保持病情稳定。

3．痴呆预防药物 抗炎药、抗氧化药（如维生素E）、雌激素类药先前被认为是延缓痴呆进程的药物，而现代的研究提示该类药物并无明显的延缓痴呆进程的作用，而对预防痴呆有一定作用。

（1）抗炎药：常用抗炎药有布洛芬、萘普生和吲哚美辛。此类药物的应用是基于AD中的一种慢性炎症学说，即免疫反应和炎症在AD的发生中可能起一定作用。现在研究更多倾向于抗炎药对预防AD、降低AD发生率的作用。临床发现，因风湿性关节炎而长期接受抗炎治疗的患者发生AD危险性较低。无论激素类还是非甾体类临床均有较多的不良反应，耐受性差，限制了临床长期应用。目前，对环氧合酶抑制药类新抗炎药的研究正在进行，但尚不知其临床疗效如何。

（2）抗氧化药：有一种观点认为，人体内的氧自由基与神经元的退行性变化有关，可能是AD等痴呆的一种发病机制，因此，可使用抗氧化药来治疗AD。维生素E具有促进细胞生长的作用。使用维生素E培养细胞，可见细胞衰亡减慢。维生素E明显的优点是不良反应较小，耐受性和安全性较好，尚未见到维生素E可阻止AD发生的报道。

（3）雌激素：雌激素可通过保护胆碱能神经作用改善认知功能。人类在卵巢切除后应用雌二醇可增加胆碱乙酰化酶和ACh的浓度。切除卵巢的实验鼠给予雌二醇可增进鼠的学习能力。最近的一项长期、大样本临床研究表明，雌激素替代疗法不能减低AD的发生率，已终止研究。长期使用雌激素替代疗法可见诸多不良反应，如子宫内膜增生和癌变、乳房触痛和乳房癌变等。雌激素在痴呆治疗中的意义尚需进一步探讨。

二、改善痴呆的精神行为治疗

痴呆的精神和行为症状（简称BPSD）是痴呆患者常见的伴随症状，包括游走、激越和不适当性行为等行为症状，以及抑郁、焦虑、幻觉和妄想等精神症状。痴呆患者这些症状不是孤立的，通常以成组或综合征的形式出现，如妄想与激越、攻击和失眠等症状相伴随，抑郁与精神病性症状同时出现，睡眠紊乱与攻击行为相关联。痴呆患者精神行为症状的发生率相当高，几乎所有临床痴呆患者在疾病过程中都会出现，80%的社区痴呆患者存在BPSD，其中情感冷漠、抑郁、激越／攻击发生率最高，60%以上患者的BPSD症状需要临床治疗。BPSD是促使患者住院的主要原因，BPSD不仅与认知功能损害加剧、疾病恶化、预后差、日常生活功能减退、生活质量下降有关，而且增加照料者的负担和医疗费用，及时地治疗BPSD可以延缓病情的发展、提高患者和家属的生活质量。目前改善痴呆的精神行为治疗主要有非药物治疗和药物治疗两种方法。

1．改善痴呆精神行为症状的非药物治疗 非药物治疗主要指神经心理治疗，该疗法包括对患者和照料者的心理干预，是改善痴呆患者行为精神症状首选治疗方法。通过有目标针对性的非药物治疗，可以加强皮质功能重组的过程，同时抑制异常的低位中枢控制的运动，在进行非药物治疗前，对痴呆患者的挑战性行为和情感变化进行分析，确定原因或触发点，以便正确、有的放矢地治疗。

选择非药物治疗要根据患者痴呆的程度或严重性以及症状的个体化表现，一个完整的家族史是有目的治疗的前提条件。患者本身是否具备所选择的治疗方法的条件也是必要的，如宠物疗法中应避免患者对动物毛发过敏。所有患者在治疗后，应该检查治疗效果，以决定是否继续这种治疗或试用其他的治疗。对痴呆患者进行心理干预不仅能降低照料者的负担和提高他们对精神行为症状的耐受性，而且能对患者的行为产生正性影响、延缓住院治疗的时间。

2．改善痴呆精神行为症状的药物治疗 目前为止，抗精神病药已经成为治疗痴呆中BPSD的最常用药物。传统的抗精神病药物不良反应较大，加之老年痴呆患者对药物比较敏感，因此一定意义上限制了抗精神病药物的使用，但近年出现的非典型抗精神病药物不良反应较轻，相对解决了这些问题。非典型抗精神病药物包括：氯氮平、利培酮、奥氮平、思瑞康等。用抗精神病药治疗痴呆患者BPSD的使用原则是：①低剂量起始；②缓慢增量；③增量间隔时间稍长；④治疗个体化，参考药物不良反应选用适合痴呆患者个体的治疗药物。抗精神病药物临床应用以既能控制BPSD症状，又没有药物不良反应或引起认知功能损害为宜。以下简要地介绍几种痴呆常见精神行为症状的治疗。

（1）抑郁：对于痴呆患者的抑郁，目前认为标准化的治疗主要有三环类抗抑郁药（TAD）、选择性5－HT再摄取抑制药（SSRI）和单胺氧化酶抑制药（MAGI）。这三类药物中三环类抗抑郁药因常有心脏的不良反应，并可引起意识障碍和直立性低血压，目前已较少应用。单胺氧化酶抑制药如吗氯贝氨比三环类和杂环类抗抑郁药更有效，但是不良反应也较大。新型抗抑郁药——选择性5－羟色胺再摄取抑制药，因其无抗组胺、抗α－肾上腺素及抗胆碱方面的不良反应，并且长期服用不会引起体重增加等，现今已经成为治疗痴呆患者抑郁的相对安全的常用药物，此类药物包括西欧普兰、氟西汀（百忧解）、帕罗西汀（赛乐特）、文拉法新（博乐欣）等。

（2）焦虑：痴呆中焦虑的治疗研究较抑郁治疗研究少，苯二氮类药对改善痴呆中的焦虑疗效确切。但是因该类药长期服用可出现耐药性和依赖性，因此，临床应用此类药治疗焦虑应选择短效制剂，且最长疗程不超过4周或间歇应用。对于恐怖障碍或惊恐，可试用选择性5－HT再摄取抑制药或三环类抗抑郁药。

（3）激越、攻击和精神病性症状：对精神运动兴奋、焦虑、激动、攻击性患者，可选用小剂量强安定药如氯普噻吨、氯丙嗪、氟哌啶醇，但应谨慎使用，以避免血压下降导致脑灌注下降和引起锥体外系症状。锂制剂、苯二氮类、抗惊厥药等对焦虑不安、攻击行为疗效不一，其中不少药物对认知功能有害，卡马西平可减少焦虑和敌意，但不良反应较多。

利培酮是近几年被国际上推崇的治疗痴呆患者行为障碍的药物之一。其疗效与氟哌啶醇相似，但不影响认知功能。利培酮的不良反应较多，且与剂量大小紧密相关，最常见的不良事件分别为思睡、跌倒、尿路感染、锥体外系障碍和外周水肿等。有专家建议以每日1mg用量治疗痴呆患者的攻击性行为能一定程度降低不良反应的发生率。

此外，奥氮平也具有改善患者的激越、攻击、幻觉和妄想等症状作用。与利培酮相似，奥氮平具有与剂量相关的不良反应事件，有研究报道奥氮平10mg／d治疗的效果最好、不良事件最少。

（4）谵妄：谵妄是一种急性发作的神经－精神综合征，有研究报道认为谵妄是痴呆发生的独立的危险因素和路易体痴呆的常见表现。传统抗精神病药（主要是氟哌啶醇）和苯二氮类药物一直是治疗谵妄（特别是活动力亢进型）的主要药物，但苯二氮类药物的镇静作用及对认知功能的影响，会恶化患者的清醒程度及行为障碍。因此其主要应用于镇静催眠药和酒精戒断引起的谵妄，而痴呆患者出现的谵妄应避免单一使用苯二氮类药物，而氟哌啶醇的锥体外系反应和抗胆碱作用也限制了它的使用。近年来非典型抗精神病药在治疗精神疾病中的安全性有效性和良好的耐受性促使了临床医生用其治疗谵妄的尝试。

（5）睡眠－觉醒节律紊乱：临床研究表明约有半数以上痴呆患者存在睡眠－觉醒节律紊乱，表现为患者日间睡眠增加，而夜间睡眠混乱。另有一部分患者出现日落现象——患者在黄昏或入夜时出现谵妄，这是痴呆患者收住院的常见原因。其处理方法包括限制日间睡眠，暴露于日光下，多参与日间社会活动等。近期报道褪黑素应用于此类患者，但疗效尚未确定。但对于日落现象这一综合征的发生施加影响很困难，应用地西泮或巴比妥类药物无效，可予小剂量抗精神病药，如氟哌啶醇1～3mg，晚餐后或睡前服用。

（薛　芳　陈慧芳）