痴呆的发病机制：深入剖析痴呆病因

痴呆的发病机制尚未完全明确，主要有以下几种学说。

一、脑内蛋白成分异常沉积与神经变性性痴呆

许多神经变性性痴呆具有相似的病理机制，包括由于基因突变、翻译后修饰、酶代谢异常、局部微环境、外部环境因素或者蛋白酶系统清除能力下降导致脑内某些蛋白成分数量过多或者结构发生变化，由可溶性变成不溶性，或者形成丝状结构，在脑内异常沉积，一方面失去了其正常的功能，影响细胞的正常代谢，导致退变，另一方面这种异常变化导致获得性毒性，引发炎性反应、氧化应激、离子失衡、神经元凋亡等级联反应，对神经元产生毒性作用，导致病变。其中研究最广泛的是β类淀粉蛋白（Aβ），近几年，tau蛋白和α－共核蛋白以及泛素－蛋白酶系统在神经变性病中的作用越来越受到关注。

1．Aβ沉积及引发的级联反应 老年斑（SP）是AD的特征性病理改变之一，SP的核心成分是含有39～43个氨基酸的Aβ肽，目前认为Aβ在AD的发病中起着至关重要的起始及枢纽作用。

Aβ是脑内的正常产物，包括Aβ40和Aβ42／43，其中，Aβ42／43具有更强的疏水性、聚集性和神经毒性。正常情况下以Aβ40为主，由于遗传等因素的作用（如APP、PS1、PS2基因突变，ApoEc4基因表型），AD患者脑内Aβ42／43增多，异常沉积，引发以下一系列的病理反应，导致AD的病理改变：聚集状态的Aβ毒性明显增强，成为一种炎性刺激物，激活小胶质细胞，引起炎症反应，产生多种炎性因子，这些因子的过度表达对神经元产生损害，同时又可以反过来刺激胶质细胞增生，进一步加剧神经元的退行性变；半胱氨酰天冬氨酸蛋白酶（caspase）系统在执行和控制细胞凋亡的过程中发挥着重要作用，Aβ能激活多种caspase，介导细胞凋亡；Aβ能够损害线粒体，导致氧代谢障碍，引起能量不足和氧自由基生成过多，后者通过损伤膜脂质引起神经元退变。Aβ在大脑皮质的沉积是AD病理发生早期的关键性事件，通过以上机制，Aβ引发了一个恶性循环和级联放大的病理反应系统，导致AD的发生。

2．tau蛋白和细胞骨架的改变 近年发现多种神经变性病与tau蛋白的异常磷酸化有关，过度磷酸化的tau蛋白生理功能发生了改变，使微管崩解，导致细胞退变，同时过度磷酸化的tau在脑内异常沉积，引起神经元损害。临床上把这一类疾病称为tau蛋白病，包括AD、额颞叶变性（FTLD）、皮质基底核变性（CBD）、进行性核上性麻痹（PSP）等。多种因素导致的tau蛋白异常磷酸化和异常沉积，损害了神经元细胞骨架的稳定性和功能，以及异常磷酸化tau蛋白的毒性作用，是某些变性性痴呆的重要发病机制。

3．α－共核蛋白和变性性痴呆 近几年，在多种神经系统变性疾病的病理改变中都发现α－共核蛋白的异常积聚，尽管目前不能明确这种蛋白在这些疾病中的具体作用，但这些发现提示α－共核蛋白与神经变性可能有关，临床把这些具有共同病理损害的神经变性病统称为共核蛋白病，包括帕金森病（PD）、路易体痴呆（DLB）、多系统萎缩（MSA）等。

基因突变或者氧化应激等因素通过改变α－共核蛋白的分子结构或性状，使后者交联沉积，形成细胞内包涵体，失去正常功能，具有了获得性毒性，对细胞造成损害，这可能是α－共核蛋白导致神经变性的机制。但是尸检发现约30%临床无神经系统症状的脑内也存在α－共核蛋白阳性反应病变，所以有研究者认为α－共核蛋白—包涵体—神经变性之间的关系需要进一步明确，目前不能将其作为神经变性的标志。

Aβ、α－共核蛋白、tau蛋白异常积聚常共存（如AD患者脑内），而且同样的特征性病理改变可再发生于不同的神经变性病（如PD和DLB脑内的Lewy小体），提示在不同类型的年龄相关变性病之间可能存在相似的发病机制。对APP和α－共核蛋白联合转基因鼠进行研究，发现二者明显促进tau蛋白病变。Α－共核蛋白本身能够与Aβ结合，加重其不溶性。这些结果提示Aβ、α－共核蛋白和tau蛋白病理机制之间存在一定的关系，可能相互作用，互相促进，在神经变性病中一种异常蛋白可以成为另一种异常蛋白的种子，经过起始和积累2步逐渐导致病变，tau蛋白可能是神经变性最后的共同通路。

4．泛素－蛋白酶体通路异常与变性性痴呆 如上所述，神经系统变性病的一个共同特点是病变蛋白（Aβ、α－共核蛋白或tau蛋白）在细胞内或细胞外异常聚集，其正常功能的丧失和获得性毒性导致神经系统损害。免疫组化发现这些异常蛋白聚集体或包涵体都含有泛素成分，这是机体清除病变蛋白的保护性反应。泛素蛋白酶体通路（UPP）包括泛素及4种相关酶：泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素－蛋白连接酶（E3）及蛋白酶体，是细胞内重要的蛋白质降解系统，在处理损伤和异常折叠的蛋白质方面发挥着重要的作用，UPP通路功能障碍使其清除异常蛋白的能力下降，是神经变性病的发病机制之一。

综上所述，基因突变或者其他原因导致某些蛋白成分异常沉积，这种沉积不能被正常降解或超过UPP降解的能力，或者UPP系统相关的酶基因突变导致该通路清除异常蛋白的能力下降，导致斑块、纤维丝或包涵体形成，这一过程激活炎性反应、氧化应激、细胞凋亡、线粒体损伤等一系列病理事件可能是神经变性性痴呆的共同机制。

二、神经递质异常

神经递质指神经元之间或神经元与效应器之间传递信息的化学物质。认知和记忆过程需要脑内复杂的信号传递，神经递质的减少难以维持正常的神经冲动与信息传导，导致认知障碍以及精神行为症状。

1．乙酰胆碱 脑内胆碱能神经元主要位于基底前脑的Meynert核和内侧隔核（MS），胆碱能纤维由此发出，投射到海马和大脑皮质，对认知和记忆等活动起着重要的作用。破坏MS或者Meynert核能够明显降低大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶（cholineacetyl－transferase，ChAT）水平，导致学习记忆障碍，而且这种障碍可被拟胆碱药对抗，抗胆碱药物东莨菪碱能够引起与老年痴呆相似的症状，拟胆碱药可阻断这些症状的产生。烟碱型胆碱受体（N受体）在学习记忆中亦起重要作用，阻断N受体可导致学习记忆障碍。

2．多巴胺系统 认知及行为障碍还与多巴胺（DA）系统有关。DA神经元主要集中于中脑黑质致密部和腹侧被盖区，除发出DA能纤维投射到纹状体调节运动外，还通过中脑－皮质DA通路和中脑－边缘DA通路上行投射到前额叶皮质、扣带回、海马等处，参与记忆、认知、意识活动，也是情绪和感情表达的中枢基础。中脑－边缘DA投射系统的活动增强，可导致幻觉、妄想等精神分裂症的阳性症状。中脑－皮质DA通路与额叶注意执行功能的关系密切，功能低下可导致认知障碍和阴性症状。前额叶外伤的患者出现中枢注意执行功能障碍，多巴胺系统还参与记忆过程。

PD的突出病变是脑内多巴胺减少，临床表现为锥体外系的症状和认知障碍。其认知改变主要表现为额叶认知功能障碍，执行功能损害突出，与中脑－额叶皮质DA通路损害后的症状相符。多巴胺系统与AD患者的认知和行为异常也存在一定关系。利用PET研究，Meguro等人发现在无锥体外系体征的早期AD患者脑内纹状体对DA的摄取减少，这种DA代谢的降低导致额叶和颞叶的葡萄糖代谢率下降，程度与MMSE相关，这种现象在无目的行走、不易静坐的患者中非常突出，提示纹状体DA系统和额叶、颞叶间存在功能环路，影响额叶、颞叶的代谢，导致患者认知和行为的异常。DA系统的异常还存在于PSP、DLB中，是导致患者认知障碍的原因之一。(www.xing528.com)

3．其他神经递质 很多痴呆类型都存在多个递质系统的异常。AD患者最显著的是胆碱能系统病变，但还存在DA、5－羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸等其他神经递质异常，说明AD是多神经递质系统疾病，这可能是单用胆碱酯酶抑制药对AD患者治疗效果并不显著的原因。VD、PSP、PD、HD、DLB等也都损及多种神经递质系统，临床表现出认知和精神行为等复杂多样的症状。

（1）5－羟色胺（5－HT）：主要位于脑干的中缝核，其上行纤维投射到边缘系统和大脑皮质，与睡眠觉醒和情绪反应有关，下行纤维主要通过延髓－脊髓5－HT通路，调节内脏活动。5－HT减少可以导致抑郁，选择性5－HT再摄取抑制药能够有效地改善抑郁症状，功能过高则导致躁狂。

（2）去甲肾上腺素（NA）：主要存在于脑桥的蓝斑，去甲肾上腺素能纤维可以投射至皮质、边缘系统、中脑网状结构、下丘脑，其作用是双向的，功能下降可以导致抑郁、警觉性和注意力下降，功能增高可出现躁狂。

三、脑血管病变和脑组织损害

VD是继AD后第二个常见的老年期痴呆病因，与神经变性病不同，其发病机制主要是脑血管病变后导致的脑组织损害，包括组织坏死、海马萎缩和神经递质功能下降。

高血压、糖尿病、血管炎、血管畸形或者遗传等因素导致血管病变、狭窄闭塞，或者栓子脱落堵塞血管，引起相应灌注区组织梗死，使正常的脑组织减少，脑功能障碍，引起各种认知损害，导致痴呆。皮质和（或）皮质下多次梗死达到一定程度，将导致多发性脑梗死性痴呆（MID）。

脑缺血可以引起能量衰竭、兴奋性氨基酸毒性、离子失衡、氧化应激等级联反应，导致细胞坏死和细胞凋亡。海马对缺血非常敏感，尤其是海马CA1区的锥体细胞对缺血最敏感，缺血时发生上述病理过程，导致细胞丧失。应用MRI也发现在VD患者中，海马有不同程度的萎缩，缺血导致的海马病变在VD发病中可能起着一定的作用。

血管性病变可以通过损害胆碱能系统影响认知功能。许多研究发现VD患者脑内的胆碱乙酰转移酶（ChAT）和乙酰胆碱水平有不同程度下降，与正常对照相比，脑组织ChAT降低可以达到50%以上，脑脊液内乙酰胆碱含量亦明显低于正常老年人。脑缺血和梗死还可以损害5－羟色胺和多巴胺系统，导致认知和情绪的异常。

四、脑损害级联反应

变性性痴呆中异常蛋白的沉积和VD中脑缺血都可以引起脑损害级联反应，二者的过程不完全一样，但都包括一些相同的病理过程，如兴奋性氨基酸毒性、细胞内Ca2＋超载、氧化应激、炎性反应等，最终导致组织的损伤和认知障碍。

脑梗死后脑细胞缺血、缺氧，能量代谢异常，ATP合成不足，使兴奋性氨基酸灭活障碍，谷氨酸含量增高，激活N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）调控的Ca2＋通道，导致Ca2＋内流，使细胞内Ca2＋超载，后者引发大量的异常酶促反应，使Ca2＋依赖性蛋白酶、磷脂酶、蛋白激酶C等激活，导致膜磷脂降解，伴大量的自由基产生，氧自由基激活炎性细胞和酶，导致小胶质细胞激活，产生炎性反应，后者又产生大量的自由基，从而形成恶性循环。这些病理过程中过量的谷氨酸受体激活、Ca2＋超载、活性氧、线粒体和DNA损伤，最后导致细胞坏死或引发凋亡。

如前所述，Aβ异常沉积导致的级联反应是AD的重要发病机制，这些级联反应也包括Ca2＋超载、炎性反应、氧化应激、细胞凋亡等病理过程，但不如脑缺血时连贯和明确。AD患者脑内也存在兴奋性氨基酸的异常，但二者的关系尚不明确。研究发现AD患者脑内谷氨酸合成酶减少，谷氨酸、天冬氨酸水平降低，兴奋性氨基酸受体数量明显下降，而且这些改变与AD的病理分布一致。另有一些研究表明AD患者脑内兴奋性氨基酸系统活动过度，导致离子失衡，引起神经元死亡。虽然二者的关系不明确，但提示兴奋性氨基酸在AD的发病中起着一定的作用。

在PD和HD等变性性痴呆中也存在兴奋性氨基酸毒性、氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡等病理过程，是疾病发生的重要机制。

由于痴呆的病因多种多样，所以除以上的机制外，还存在其他发病机制，但各种机制最终将导致神经元或传导束或神经递质等的损害，引起脑功能障碍。

（于密生　吴　晶　董艳红）