一、定义和发展
人类在治疗用药和诊断用药过程中，因药物或药物相互作用所引起与治疗目的无关的不良反应，致使机体一个或几个器官或局部组织发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状，称为药源性疾病，其一般不包括极量药物所致的急性中毒。
药源性疾病从种类、数量或是质量来看，均与化学药物品种日趋增多有密切关系，如固定性药疹20世纪50年代甚少，现则很常见。药物所致过敏休克当前也已成临床上较为常见的危象之一。目前世界上正式上市的原料药，据不完全统计约有5 400多种，我国生产化学原料药有26类约1 000多种。如此众多的制剂中又包含着各式各样的添加剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂，着色剂和赋形剂等等，而这些附加成分本身也具有不同程度的化学活性，有些本身就是致敏剂。另外我国中药制剂也很多，这些均使药源性疾疾的发生率不断增加，并变得更为复杂。
二、主要发病机理
药物在人体代谢有二个阶段：第一个阶段是氧化，还原或水解；第二阶段是在第一阶段的基础上进行的葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化、乙酰化结合成乙酰基化合物，硫酸酯衍生物，葡萄糖酸后才排泄掉。仅有很少的药物以不复合的形式排出。因此药物不良反应与药物本身或其某种毒性产物在体内滞留或蓄积有关，发病机理从病理学而言可分两大类。一类（或称A型药物不良反应）是由药物的药理作用增强所致。其特点：可预测性。与药物的剂量有关。发生率较高，但死亡率低。第二类（或称B型药物不良反应）与药理作用无关的异常反应。其特点：难预测性，常规药理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。
（1）A型药物不良反应。是以药物动力学为基础在单位时间内体循环中药物浓度的异常升高，致有关机体器官发生的不良反应，除药物总量有决定意义外，其与下列因素有关：如消化道吸收，肝脏对药物的灭活作用（又谓第一关卡效应First-pass＇s effect）。单次给药的血浆浓度-时间曲线，药物的组织结合与分布，药物与血浆蛋白特别是球蛋白的结合状况和组织血液的灌注速率，药物透过细胞膜的难易和肾的排泄功能等因素，这些诸因素的复杂关系和相互作用构成了许多药物的A型药物不良反应的药理基础。另外，有些A型不良反应是由于药物的靶器官敏感性增强而引起。许多药物发挥其药效，必须通过其特异受体，然而，个体间的受体数量可能不同，受体对药物敏感强度也有个体差异等，均可影响靶器官的敏感性，有些则是由于两种原因的综合而引起。
（2）B型药物不良反应。主要是由于药物的异常性及病人的异常性所引起的。前者如药物有效成分的分解，添加剂、增溶剂等以及化学合成中产生的杂质，有些药物的分解是有毒的。如：副醛在贮藏过程中可分解成乙醛，再氧化成乙酸，此物毒性很强，可引起死亡。病人的异常性主要与病人的特异性遗传素质有关，如遗传性肝性卟啉症，其特点是肝脏过度产生δ-（data）-氨基4酮戊酸（ALA）合成酶，能加速卟啉的合成代谢，从而引起卟啉病的急性发作。一些强力的酶诱导物如苯巴比妥、苯妥英钠、磺胺类，灰黄霉素等，都能使ALA合成酶的活性增加，也能促使易感病人发生肝外卟啉症。这些病人中可出现光敏性皮炎和光敏性唇炎等疾病。
三、基本类型
致病药物种类虽很多，然而药物源性疾病的基本类型却有限：
（1）中毒型。细胞生长抑制剂有严重细胞毒作用，有些对酶系有毒性，如抗代谢药氨甲喋呤可抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸形成发生障碍。
（2）炎症型。见于药物引起的各型药物性皮炎。
（4）变性和浸润型。D-青霉胺治疗可致恶性大疱性药疹。
（5）萎缩型。皮质类固醇注射后，可致局部黏膜，皮肤萎缩。
（6）增生型。苯妥英钠可引起牙龈增生，有大量浆细胞浸润。
（7）发育不全型。四环素族可引起牙齿釉质发育不全。
（8）发育型（胚胎性）。妊娠三个月内孕妇使用致胚胎损害的药物，可引起胎儿畸形发育。
（9）血管栓塞型。血管造影剂可引起血管栓塞。
（10）赘生和癌变。如萘氮芥治疗可引起膀胱癌。长期使用砷剂掌趾可产生疣状损害，可演变鳞癌或基底细胞癌。
（11）功能型。如抗胆碱能神经和神经节阻断剂可引起无力性肠梗阻。
也有根据机制来分：
（1）药理学的。牙龈的重金属沉积，如铋和铅。
（2）毒性的。白血宁引起口腔黏膜糜烂，汞可引起肢痛症。
（3）不耐受及特异性反应。大仑丁致增生性龈炎，碘化物和溴化物引起肉芽肿性病变。
（4）过敏性的。很多化学药物如巴比妥类和酚酞引起水疱和大疱。
（6）间接的。由粒细胞缺乏症引起的坏死病变由药物诱发紫癜而引起出血性疾患等。
从分型中可看出药源性疾病中，黏膜皮肤损害的类型占有重要的地位。
四、流行病学
（1）发生率。医院是发生药源性疾病的主要场所，其发生率约为1%～20%不等。入院率国外报导为2.9%～5.1%。死亡率占总住院病的0～0.31%。发生时限：药源性疾病多数发生在用药的第1～2d，一般不超过11d。关于各种临床类型表现的比率，国内尚缺乏系统的研究。
（2）主要致病药物。我国引起药物性皮炎的主要是解热镇剂痛、磺胺类、镇静催眠类和抗菌素四大类。然而各国间有很大的差异，国外一个报导统计，洋地黄、胰岛素、利尿剂占药源性疾病总例数的90%。另外在不同的地区，可能鉴于用药倾向和用药习惯的关系而有差异，如解热镇痛药引起的药物性皮炎；上海占14.3%（1949～1958）。而贵阳却占30%（1956～1963）。镇痛催眠药引起药物性皮炎；呼和浩特为6.8%（1956～1963）而贵阳同期却占16%。(www.xing528.com)
另外药源性疾病还具有地方性特征。它是在对地方性疫源性疾病如血吸虫病、肺吸虫病，疟疾等进行群众性灭病过程中出现的。例如，伯氨喹宁可引起遗传性G6PD（葡萄糖-6磷酸脱氢酶）缺陷的急性溶液血性贫血等。
五、易感因素
（1）遗传性（包括种族）是易感因素之一。G6PD缺陷（葡萄糖-6磷酸脱氢酶）在我国分布很广，如两广、两湖、河南、福建、台湾、江苏、浙江等部分地区调查，其发病率在9.3～24/10万不等。这类缺陷患者，吃蚕豆后发生溶血性贫血（蚕豆病）。在国外以3%非洲人、10%美洲黑人为最高，部分高加索人，菲律宾和地中海国家也均有分布。这种红血球中特异缺乏G6PD属于X-连锁不完全显性遗传。
（2）乙酰化代谢异常。属于单基因遗传变异所致药物代谢异常，其在人群中分快型，慢型和中间型。快型属显性纯合子。慢型属隐性纯合子，中间型的基因属杂合子。慢型发生频率因种族而异：我国约为20%，埃及人为83%，美国人为50%～55%。多种药物在体内经肝的N-乙酰基转移酶的催化进行乙酰化代谢，失去活性，从而降低毒性，经肾排泄。慢性型肝中缺乏N-乙酰基转移酶，故药物在血中保持浓度时间长，排泄慢，所以药物的半衰期长约2～4.5h。对在体内需要进行乙酰化的药物如异烟肼、磺胺二甲嘧啶、氨苯砜、甲基硫氧嘧啶、普鲁卡因胺等药物，即使服用一般治疗剂量，也可引起药物蓄积中毒。如异烟肼可致中毒性肝炎，86%是快型乙酰化者。慢型者则因维生素B被灭活，辅酶活性被消除而多出现多发性神经炎。这点在我们治疗颌面部或皮肤结核病应予注意。
（3）年龄与性别因素。老年人可能某些药物因灭活及排泄等因素，致血浆浓度增高，以及半衰期较长而招致药源性疾病增多。幼儿特别是早产儿因药物代谢酶和消除酶不足，对诸如氯霉素、磺胺类、巴比妥类、维生素K等易引起严重的药源性疾病。如磺胺类、新生霉素及维生素K引起或激发核性黄疸等。另外，女性较男性更易引起药源性疾病。
再则医生忽略病人肝、肾功能而药物选择及配伍不当，或滥用，误用或者病人自用药品，也是增加药源性疾病的一个因素。
制药工厂或单位不待临床试验的长期观察而将新药投放市场、及医者盲目追求使用新药，也是一个不可忽视及令人担忧的因素。
六、药源性疾病的诊断
药源性疾病发生于用药之后，诊断是一个追溯性问题，即用药时间与发病时间有序贯性联系。A型药物反应的潜伏期决定于致病药物的动力学基础，另外与特异受体也有关。B型药物反应，一般来说潜伏期较短。临床一般表现为突然发生皮疹，并具有广泛性，对称性并且有一定的自限性等特征。病理组织学检查，生化检验及特殊试验都是诊断的重要依据，同时再次接触同一种类致敏药症状可再现。但由于药物反应可以模拟许多疾病，故要排除药物以外的这类因素的假象，以便准确地决定停用或继续使用某种药物。
为搞清鉴别诊断，应对下列几方面加以注意：询问病史时，要防止遗漏致病、致敏药物的用药史，疾病表现是单种药物所引起抑或数种药物相互作用的结果等等。
为从多种用药中找出致病药物可采用下列方法：
（1）进行药物鉴定。取病人排泄物或剩留药物作定性和定量分析。
（2）临床病理类型的引证。一种或某一些药物其有特殊的临床病理类型如四氯化碳等肝毒性药物可引起中心性肝小叶坏死等。
（3）排除法。根据发病日程表“制作”治疗进程图进行分析，排除无关药物。
“除激发”即停用致病药物可使疾病停止发展。再次用药，又可因“再激发”使疾病再发，故采用“再激发法”进行诊断。但“再激发”可能会给病人带来危险，应持十分慎重的态度。
（4）特殊试验方法。各种皮肤试验如皮肤划痕试验和斑贴试验以及嗜碱性细胞脱颗粒试验和淋巴细胞转化试验等。
七、处理原则及治疗措施
1.原则
立即停用致敏药物。一旦不能明确某种药物时，应停用一切药物，其可即时终止致病药物对机体的继续损害且有助于诊断，同时采取促进药物排泄等处理，再根据病情采取治疗对策，如过量中毒者还应使用拮抗药物。另外医师应在医疗文件中应注明过敏药物或发给药物禁用卡，并嘱咐病人切勿再使用过敏药物。
2.治疗措施
（1）停药。原则上应立即停用致敏药物及更换药物，也不能使用交叉过敏的药物。高度敏感的病人应慎重地选择药物。众所周知，药物治疗与药物性疾病是矛盾的，有时停用药物尚需权衡利弊，如反应较轻又无其他药物代替时，仍可在密切的观察下慎用。
（2）抗组织胺。理论上这类药物可以应用，但临床效果除荨麻疹样反应外大多令人失望，仅有镇静作用，使病人得到安慰。
（3）肾上腺皮质激素。是临床常用效果显著的药物反应的治疗药，一般予口服。严重药物反应者立即从静脉注入，同时必须投予足量，方能有效地阻止其病理反应。
（4）特效解毒剂。BAL（二巯基丙醇）用于重金属中毒、溴、碘化合物中毒，用食盐（6%～8%g/d）或静脉注射生理盐水（开始100mL逐步递增400mL，每周2次）。
（5）对症及支持疗法：由于药源性疾病多有自限性，大多又为轻型表现，停药后常不需或不作特殊处理，或给予小量皮质激素等一般脱敏疗法，数日后随药物的代谢和排泄，症状即可逐渐缓解。严重者应积极治疗，并应采取对症处理，口腔皮肤损害的局部疗法及促进药物的排泄等，如出现过敏性休克，当应积极抢救。
八、预 防
（1）详细病史：用药物必须询问病人有无药物过敏史及其他过敏情况，如有，则应小心的选用极少致敏的药物，并避免使用与致敏药在化学结构上相关交叉变态反应的药物。
（2）严格用药指征：严格控制预防性用药，并且不能顺应病人或家属的要求给予不需要的药物，更应杜绝滥用药物，同时用药品种以少为宜，并尽可能采用口服这一安全有效方式。
医师必须了解药物特别是新药的化学性能，作用机理，剂量与使用方式和可能出现的副作用。
（3）某些药物（如青霉素，链霉素，奴佛卡因，血清制剂等）使用应严格遵照操作规程进行皮试或划痕试验。然而虽通过皮试筛选，仍会有少数病人被遗漏，因此，注射后5～30min内应该认真观察，若有不良反应，应立即采用有效措施。
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