动脉粥样硬化：发病机制与自疗方法

二、动脉粥样硬化

1．粥样硬化的病理变化

（1）脂纹：粥样硬化的早期病变，肉眼观察下，主动脉的脂纹常见于主动脉后壁及分支开口处，为帽针头大小斑点及宽约1～2mm、长短不一的黄色条纹，不隆起或稍微隆起于内膜表面。光学显微镜下观察，可见局部区域有充满脂质的平滑肌细胞、巨噬细胞（泡沫细胞）以及纤维组织。病变随年龄不同而出现于动脉分支的不同管段。在婴儿期出现于主动脉，不分种族、性别和环境的所有儿童在10岁时主动脉内均出现脂纹，脂纹随年龄逐渐增加，在25岁时，占主动脉内膜面的30%～50%，但到老年，它并不继续扩展。通常在15岁时可见到冠状动脉出现脂纹，随着年龄增长而累及更多的内膜 。脂纹也出现于所有人群的脑动脉。一般认为脂纹是可逆的，但尚无确凿证据。

（2）纤维性斑块：肉眼观察下，纤维斑块为隆起于内膜表面的灰黄色斑块。随着斑块表层的胶原纤维不断增加及玻璃样变，脂质被埋于深层，斑块逐渐变为瓷白色。显微镜下观察，斑块表面为一层纤维帽，由多量SMC及大量细胞外基质（包括胶原、弹性纤维、蛋白聚糖及细胞外脂质）组成。纤维帽之下有不等量增生的SMC、巨噬细胞及泡沫细胞，以及细胞外脂质及基质。它不像脂纹一样在人群中广泛存在，斑块在30多岁时首先出现于腹主动脉、冠状动脉和颈动脉，随着年龄增长而进行性地增多。纤维性斑块的出现男性早于女性，主动脉早于冠状动脉。

（3）粥样斑块：亦称粥瘤。肉眼观察下，为明显隆起于内膜表面的灰黄色斑块。切面可见表层的纤维帽为瓷白色，深部为多量黄色粥糜样物质（脂质和坏死崩解物质混合存在）。显微镜下观察：纤维帽趋于老化，胶原纤维玻璃样变。SMC陷于细胞外基质中。深部为大量无定形坏死物质，其内富含细胞外脂质，并见胆固醇结晶（针状空隙）、钙化等。底部和边缘有肉芽组织增生，外周可见少许泡沫细胞和淋巴细胞浸润。病变严重者，中膜SMC呈不同程度萎缩，中膜变薄。外膜可见新生毛细血管、不同程度的结缔组织增生及淋巴细胞、浆细胞浸润。一些学者认为，这种外膜炎症（慢性主动脉周围炎）可能是对粥瘤中的类蜡质（ceroid一种含高度不饱和脂肪酸的黄色蜡样物质）成分的一种自身免疫反应。

（4）复合病变

①斑块内出血：在粥样斑块的边缘常见到许多薄壁的新生血管。在血流剪应力作用下，这些薄壁血管常易破裂出血，可形成血肿，使斑块更加隆起，其后血肿被机化。

②斑块破裂：这是最危险的并发症。斑块破裂常形成溃疡（粥瘤性溃疡）及并发血栓形成，坏死性粥样物质可进入血流而造成胆固醇栓塞。斑块破裂常见于腹主动脉下端、髂动脉和股动脉。富含软的细胞外脂质的斑块，特别是脂质池偏位时，容易破裂。斑块外周部分纤维最薄，胶原、氨基葡聚糖及SMC的含量较少，含有细胞外脂质较多，抗张力强度较差，该处巨噬细胞源性泡沫细胞浸润也最多。因此，破裂往往发生在纤维帽的外周。

③血栓形成：表浅的或由于斑块破裂造成较深的内膜损伤，均可使胶原暴露，通过von Willebrand因子的介导，引起血小板的聚集而形成血栓，可引起器官动脉阻塞而导致梗死（如脑梗死、心肌梗死）。冠状动脉血栓的机化及再通可在一定程度上恢复该动脉血流，有助于保持梗死灶周围心肌的存活。

④钙化：多见于老年患者。钙盐可沉积于坏死灶及纤维帽内，动脉壁因而变硬、变脆。钙化灶可进而发生骨化。(www.xing528.com)

⑤动脉瘤形成：严重的粥样斑块底部的中膜SMC可发生不同程度的萎缩，以致逐渐因不能承受血管内压力的作用而扩张，形成动脉瘤。另外，血流可从粥瘤溃疡处侵入主动脉中膜，或中膜内血管破裂出血，均可造成中膜撕裂，形成夹层动脉瘤。

2．粥样硬化的发病机制　动脉粥样硬化的发病机制至今尚未完全明了，主要学说有以下几种。

（1）脂源性学说：此学说基于高脂血症与本病的因果关系。实验研究也证明，给动物喂饲富含胆固醇和脂肪的饮食可引起与人类动脉粥样硬化相似的血管病变。高脂血症可引起内皮细胞损伤和灶状脱落，导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血管壁SMC增生，并形成斑块。

（2）致突变学说：此学说认为动脉粥样硬化斑块内的平滑肌细胞为单克隆性，即由一个突变的SMC产生子代细胞，迁移入内膜，分裂增生而形成斑块，犹如平滑肌瘤一般。引起突变的原因可能是化学致突变物或病毒，其根据是，若女性的二倍体细胞核中X染色体的任一个基因是杂合子，机体将由两种不同等位基因型的细胞混合组成（镶嵌性）。目前以6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）作为检测这两个等位基因的标记物。G-6-PD有两个异构体（A及B）。若增生病变来自镶嵌个体的单个细胞，仅含有一个表型的G-6-PD，而正常组织则含有两个表型。Benditt等在检查杂合子黑人妇女的正常主动脉及斑块中发现，斑块由产生一种表型的G-6-PD的SMC组成，而正常动脉壁则由两种表型G-6-PD的SMC混合组成。因此认为这些病变是单克隆来源。

（3）损伤应答学说：此说认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两个途径，①各种原因（机械性、LDL、高半胱氨酸、免疫性、毒素和病毒等）引起内皮损伤，使之分泌生长因子，并吸引单核细胞黏附于内皮。单核细胞迁移进入内皮下间隙，摄取脂质，形成脂纹，并释放血小板源性生长因子（PDGF）样生长因子。脂纹可直接演变为纤维斑块，或由于内皮细胞脱落而引起血小板黏附。这样，血小板、巨噬细胞及内皮细胞均可产生生长因子，刺激中膜SMC增生。增生病灶内的SMC也可分泌PDGF样生长因子。②内皮细胞受损，但尚完整，内皮细胞更新增加，并产生生长因子，从而刺激中膜SMC迁移进入内膜，SMC及受损内皮细胞均可产生PDGF样生长因子，这种相互作用导致纤维斑块形成，并继续发展。

损伤应答学说实际上也是一种炎症观点。近年来，随着研究工作的不断深入，动脉粥样硬化发生的炎症学说又重新被强调。

（4）受体缺失学说：人成纤维细胞有LDL受体。已知该受体广泛分布于肝、动脉壁等全身各种组织细胞膜表面。血浆LDL与LDL受体结合后，聚集成簇，被吞入细胞，并与溶酶体融合。LDL被细胞摄取的量取决于细胞膜上受体的多少，若LDL受体数目过少，则导致细胞从循环血中清除LDL减少，从而使血浆LDL升高。家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传病，患者由于细胞表面LDL受体功能缺陷而导致血浆LDL水平极度升高。患者多在早年发生冠心病而死亡。

（5）溶酶体学说：溶酶体功能的改变在形成动脉粥样硬化中发挥着作用。因为溶酶体酶涉及细胞老化、脂褐素或“老年色素”的积聚。动脉平滑肌细胞脂质的增加可能与溶酶体胆固醇脂水解酶的活性相对不足有关，因而导致细胞内胆固醇的聚积，此作用可能通过溶酶体脂质负荷过度而增强，最后导致细胞死亡和细胞外脂质沉积。胆固醇酯贮积症的病人，由于缺乏溶酶体胆固醇水解酶，可加速动脉粥样硬化的形成。

（6）细胞凋亡学说：细胞凋亡是与机体组织自稳机制有关的主动性死亡，是细胞在一定生理和病理条件下，遵循自身程序的生理性死亡。根据遗传素质，各种细胞损伤性刺激可改变遗传信息的转录和（或）翻译，形成死亡蛋白，后者能激活核酸内切酶，引起核染色质的凝集，标志着凋亡的开始，不可复性的胞浆损害继之发生。形态学特点主要表现为核固缩、DNA非随机降解成小片段、胞质浓缩、胞膜皱折或“出芽”，后期裂解成数个大小不等的凋亡小体（apoptotic body）或者膜受损发生继发性死亡，凋亡细胞外周多无炎症反应。氧化修饰LDL可通过TNF受体、Fas和Jun、CD36以及caspase-3的激活等多种途径诱导冠状动脉的内皮细胞、平滑肌细胞或巨噬细胞的凋亡。研究表明，细胞凋亡可能成为目前解决动脉粥样硬化的重要途径。灶性炎症、血小板黏附、内皮细胞功能紊乱或病毒引起的局灶感染已被认为是动脉粥样硬化的先兆，细胞凋亡可能单独或与这些因素共同参与这一过程。