系统性红斑狼疮肾炎：肾内科速查

又称狼疮肾炎（lupus nephritis，LN），是由系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）引起的肾损害疾病。LN发病原因与机制复杂病毒感染、药物、环境、遗传、自身免疫异常都可以是易感因素。组织学检查在肾小球系膜、毛细血管襻上有免疫球蛋白和补体沉积。抗核抗体存在是最为关键的因素。机体通过基因表达的异常，干扰细胞凋亡，产生核小体和自身反应抗体引起机体自动免疫反应。

【临床表现】

1．肾受累表现 根据临床及病理分为6型。

（1）轻型：仅有尿常规异常，尿蛋白为阴性或少于1g／L，镜下血尿或红细胞管型。肾功能正常。病理改变多为系膜增生型或局灶节段型。

（2）肾病综合征型：以大量蛋白尿、低蛋白血症和水肿为表现。病理常为膜型，以血尿、高血压、肾功能损害和全身活动性狼疮为表现的病理常为弥漫增生型。

（3）慢性肾炎型：高血压、蛋白尿，尿沉渣中大量红细胞与管型伴有肾功能损害。病理为弥漫增生型。

（4）急性肾衰竭型：短期内出现少尿、肾功能恶化伴全身活动性狼疮表现。病理为新月体性肾炎、严重弥漫增生、血管病变、肾间质与肾小管炎症。

（5）肾小管损害型：肾小管酸中毒伴有肾结石、钙化、尿镁丢失。

（6）抗磷脂抗体型：表现为大、小动静脉血栓及栓塞、血小板减少。流产倾向。抗磷脂抗体阳性。

（7）临床“寂静”型：肾受累及的临床表现无异常，尿化验正常。病理阳性多表现为轻度系膜增生型和轻微病变型、节段增生型。

2．狼疮肾炎的全身表现 最常见为发热、关节炎及全身皮肤黏膜损害，肝、心脏、中枢神经系统以及血液系统均受损害。胸膜炎、心包炎、肺出血常见，同时有脱发和口腔溃疡。

【实验室检查】

1．一般检查 正色素正细胞贫血，血小板减少或表现为全血细胞减少。低蛋白血症，球蛋白增高。血沉增快。

2．血清学检查

（1）抗核抗体：阳性，滴度与肾受累无关，特异性低。

（2）抗双链dsDNA抗体：阳性，特异性高。

（3）抗Sm抗体及抗RNP抗体：阳性，Sm抗原是抵抗核糖核酸酶的酸性核蛋白，RNP抗原是对核糖核酸酶敏感的核蛋白。Sm抗体对诊断系统性红斑狼疮特异性极高。

（4）抗组蛋白抗体：阳性，特异性也高。

（5）抗SSA抗SSB抗体：阳性。

（6）其他抗体：抗红细胞抗体、抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性。

（7）循环免疫复合物（CIC）：增多。

（8）补体：总补体下降，C3水平下降。

（9）皮肤狼疮带：用直接免疫荧光法在皮肤的暴露部位（非皮肤损害）表皮与真皮连接处可见黄绿色荧光带。

（10）其他：类风湿因子和冷球蛋白试验均可为阳性。

3．肾活检病理分型

（1）肾小球病变：2003年国际肾病学会和肾病理学会（ISN／RPS）第3次修订了LN的分类标准为6型。

Ⅰ型为系膜轻微病变性LN：光镜下表现基本正常，免疫荧光可见系膜区免疫复合物沉积。

Ⅱ型为系膜增生型：光镜下系膜细胞增生和基质增多，弥漫性或节段性改变。基底膜结构正常。免疫病理见IgG，IgM，C3，C4及备介素沉着。电镜下电子致密物沉积于副系膜区，偶伴有内皮下细小沉着物。

Ⅲ型为局灶性LN：受累肾小球少于全部肾小球的50%，可表现为活动或非活动性病变，局灶、节段或球性病变，毛细血管内或毛细血管外增生性病变。光镜下系膜细胞增生和基质增多，肾小球毛细血管内皮细胞增生、单核细胞浸润。伴有核崩解碎片及核皱缩现象。免疫系膜区、毛细血管壁见到免疫球蛋白和补体颗粒沉积。电镜下，系膜和内皮细胞下电子致密物沉积。其中Ⅲ（A）型为活动性病变，表现为局灶增生型LN；Ⅲ（AC）型为活动性伴慢性病变，表现为局灶增生硬化性肾炎；Ⅲ（C）型为慢性病变，表现为局灶硬化性肾炎。

Ⅳ型为弥漫性LN：受累肾小球占全部肾小球的50%以上，典型病例常有弥漫性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜病变。光镜下所有肾小球内皮细胞、系膜细胞增生及细胞浸润。核破碎严重。基底膜“白金耳”样病变增厚而僵硬。免疫荧光见大颗粒的免疫球蛋白和补体成分广泛沉着于系膜及毛细血管壁上。电镜检查见系膜区、内皮细胞上下、基底膜内均是电子致密物，内皮下沉着物最大突出。内皮细胞胞质可见大量管网状包含物和指纹样结构。有新月体形成。根据肾小球的病变分为弥漫节段型LN（受累肾小球表现为节段性病变）和弥漫性球型LN（受累肾小球表现为球性病变）。ⅣS（A）为活动性节段增生性LN，ⅣG（A）为活动性球性增生性LN，ⅣS（AC）为活动性伴慢性节段增生硬化性LN，ⅣG（A C）为活动性伴慢性球性增生硬化性LN，ⅣS（C）为慢性节段硬化性LN，ⅣG（C）慢性球性硬化性LN。

Ⅴ型为膜性LN：光镜见肾小球基底膜弥漫增厚，钉突样，伴有系膜细胞增生和基质扩张。免疫荧光球性或节段性上皮下连续性免疫复合物沉积，免疫球蛋白与补体成分颗粒状沿毛细血管壁排列。电镜下电子致密物沉于上皮，指纹样变。Ⅴ型常与Ⅲ型或Ⅳ型共同存在。

Ⅵ型为进行性硬化性LN：90%以上的肾小球呈球性硬化。

（2）肾小管间质病变：间质淋巴细胞浸润。肾小管萎缩，甚至坏死。小管基底膜增厚电子致密物沉积于基底膜。免疫见肾小管基底膜及间质小血管壁上有免疫复合物沉积。

（3）小血管病变：高血压引起的血管病变；小叶间动脉内皮细胞破坏、栓子；坏死性小血管炎；血栓性微血管病变。

（4）特殊类型肾病变：①新月体狼疮性肾炎，在Ⅲ型或Ⅳ型基础上有大量新月体形成；②间质性肾炎，以肾小管病变为主；③肾淀粉样变，偶见常有慢性感染或结缔组织病。

4．本病的特殊临床问题

（1）男性：中年，40岁以上，以肾先受损害为表现，以后陆续出现SLE其他损害。病变较重。

（2）老年：60岁以上者，临床表现类似干燥综合征，间质性肾炎。肾病变轻、病情发展缓慢。

（3）妊娠：易流产、早产。抗磷脂抗体阳性者胎儿容易死亡。病情稳定服用糖皮质激素维持量，病情稳定1年以上，血压与肾功能正常者可以怀孕，并在产前数周和产后用泼尼松预防性治疗。妊娠与分娩可使病情加重，血肌酐上升甚至急性肾衰竭。

5．参照1982年美国风湿病修订的SLE分类标准补充的临床表现

（1）皮肤黏膜损害：颧部红斑，遍及额部的扁平或高出皮肤的固定性红斑，不累及鼻唇沟部位。盘状红斑，隆起的红斑上覆盖有角质性鳞屑和毛囊栓塞。日光照射引起皮肤过敏，口腔或咽部无痛性溃疡。

（2）关节浆膜病变：非破坏性2个或2个以上的周围关节肿痛或关节腔渗液；胸腔积液，胸痛和胸膜摩擦音；心包腔积液和心包摩擦音。(www.xing528.com)

（3）神经意识改变：非代谢病或药物中毒比如尿毒症、酮症酸中毒、电解质紊乱引起的抽搐及癫、精神病。

【诊断】 在确诊SLE的前提下，临床上有持续性蛋白尿，24h尿蛋白定量＞0．5g，伴有血尿、管型尿或肾功能减退。可诊断LN。如果LN诊断可疑或为了判断预后及确定治疗方案，可考虑进一步做肾活检，作出临床及病理双重诊断。

SLE的诊断标准可参考美国风湿病协会的诊断标准，11条符合4条或者4条以上定诊；或者采用我国风湿病学会建议标准，13条中符合4条定诊。13条标准为：①蝶形红斑或盘状红斑；②光过敏；③口腔溃疡；④非畸形性关节炎或关节痛；⑤浆膜炎；⑥肾炎；⑦神经系统症状；⑧白细胞数少于4×109／L或血小板少于80 ×109／L或溶血性贫血；⑨狼疮细胞或抗双链DNA抗体阳性；⑩抗Sm抗体阳性；抗核抗体阳性；狼疮带试验阳性；补体低于正常。

【治疗】 SLE的治疗应依据急性期治疗严重威胁生命的疾病和慢性期维持缓解为处理原则。在起病时，SLE累及多个系统，此时疾病对生命的威胁是主要的，要设法尽快诱导缓解。由于SLE的确切病因未明，尚不能从根本上达到治愈。因此，在长期维持治疗阶段，在抑制炎症反应、维持缓解同时防止治疗的副作用也显得很重要。

1．活动性病变与慢性病变的判定 活动性病变为毛细血管内细胞增生，核碎裂，纤维素样坏死，肾小球基底膜破坏，细胞性或纤维细胞性新月体形成、白金耳等、肾小球呈节段性坏死、肾小血管病变、间质广泛水肿及单核细胞浸润。活动性病变是积极给予皮质激素、免疫抑制药治疗的最重要指标。

慢性病变为节段性或全球性肾小球硬化、纤维性粘连、纤维性新月体形成、肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾小囊粘连、肾小血管硬化。

2．一般常用药物

（1）免疫抑制药

①糖皮质激素：大剂量疗法为泼尼松1mg／（kg·d），时间6个月以上，缓慢用药。冲击疗法甲级泼尼龙1．0g／d静脉滴注，连续3～5d。然后改为中等剂量泼尼松维持。病情稳定后在1～2年将泼尼松减至停止。

②环孢素（CsA）：CsA可用于增生性LN的诱导缓解和长期维持。有研究表明，小剂量CsA和CTX治疗比较，二者总疗效相当。但CsA的不良反应较多，包括肝肾毒性、高血压、多毛、牙龈增生等，所以目前并不作为治疗LN的一线用药。在应用过程中应监测患者CsA血药浓度，并及时调整药物剂量。

（2）细胞毒药物

①环磷酰胺大剂量法：剂量为0．5～0．75g／m2体表面积。盐水稀释后静脉滴注，在30～60min内结束。当白细胞数升至3× 109／L以上时可将环磷酰胺增至1．0g／m2体表面积。每个月1次，连续6个月。6个月后根据病情活动再用同剂量每3个月给药1次，共用药2年。用药过程中注意水化，防止发生出血性膀胱炎。用药1周后需要监测血常规以防止骨髓抑制。如果口服CTX，剂量为1．5～2．0mg／（kg·d）。由于静脉给予CTX较口服的副作用少，因而目前被广泛应用。

②硫唑嘌呤（AZA）：有人主张用环磷酰胺冲击诱导缓解后，改口服硫唑嘌呤维持治疗。AZA剂量为1．0～2．0mg／（kg·d）口服，同时加用泼尼松0．2～0．3mg／（kg·d），病情稳定后可减量至撤药。

3．其他对症处置药物

（1）抗凝治疗：肝素、蛇毒（凝血酶样酶）。

（2）雄激素治疗。

（3）非固醇类消炎药：吲哚美辛、吡罗昔康。

（4）中药制剂：雷公藤总苷、雷公藤根。

4．治疗狼疮肾炎新靶点的药物

（1）作用于B细胞的药物：①抗CD20单克隆抗体。利妥昔单抗（rituximab）通过补体活性、抗体依赖的细胞毒性和凋亡作用介导B细胞清除。②抗CD22单克隆抗体：依帕珠单抗可能通过调节B细胞受体抑制B细胞活性。③B细胞耐受原LJP-394LJP-394通过B细胞表面抗双链DNA抗体与B细胞受体相互作用，导致B细胞无能和凋亡。④B淋巴细胞刺激因子（BLyS）阻滞药：利单抗抑制可溶性B淋巴细胞刺激因子，从而抑制B细胞发育、成熟和存活。

（2）干扰B及T细胞共刺激通路的药物：①抗CD40配体抗体与T细胞表面CD40配体结合，抑制B细胞激活、分化和克隆增殖。目前有两种人源性CD40配体抗体，即IDEC-131和GB9588。②CTLA4-Ig：是T细胞表面受体CTLA4细胞外区与Ig的Fc段融合蛋白。它可以阻断T细胞表面CD28和抗原递呈细胞表面分子B7分子间的共刺激信号，抑制T细胞激活和依赖T细胞的抗体产生。

（3）作用于细胞因子的药物：抗白介素（IL）-10单克隆抗体可以抑制B细胞激活、分化和抗体的产生。

5．多靶点疗法 我们多习惯单用某一种免疫抑制药治疗肾小球肾炎。然而，大量基础研究证明，肾小球肾炎免疫性肾损伤的形成途径是多元性的。免疫复合物肾炎的发生机制牵涉到免疫的各个方面，免疫复合物在肾组织内的沉积形式与部位也是多样的。各种免疫抑制药的作用部位各不相同，有的作用在辅助性T细胞Th1的途径上，有的作用于Th2途径上，有的作用在细胞繁殖周期早期，有的则在后期。因此，免疫抑制治疗在很多情况下是“多靶点”的。所以当了解具体病例免疫损伤（包括免疫病理）的特点后选择几种作用方向或部位不同的免疫抑制药综合治疗，这样可得到较传统单用某一种免疫抑制药治疗更好的疗效。

LN免疫类型分为6种，其中Ⅳ型、Ⅲ＋Ⅴ型、Ⅳ＋Ⅴ型治疗单用某一种免疫抑制药（包括环磷酰胺或霉酚酸酯）不仅临床缓解率低（＜20%），5年存活率也低被称为“重型LN”。这主要是由于Ⅴ型病变（膜性）免疫复合物沉积的机制与Ⅳ型（弥漫增殖型）或Ⅲ型（局灶节段性病变）的免疫损伤机制截然不同，单用一种免疫抑制药不易奏效。黎磊石认为移植肾血管排斥反应与重型LN病变有相似之处，因此治疗LN时借用移植抗排斥的经验。首先试用霉酚酸酯（MMF）获得成功。在此基础提出应用不同靶点的多种免疫抑制药联合治疗重型LN理论。

多靶点疗法特点是数种免疫抑制药［肾上腺皮质激素＋MMF＋他克莫司（FK506）］并用。每种药物的剂量只有常规量的1／2。由于药物协同作用，仍能保持足够的药物浓度并提高疗效。

多靶点治疗方案包括诱导期治疗和维持期治疗。诱导期治疗为：他克莫司4mg／d（体重＜50kg者3mg／d），霉酚酸酯1g／d（体重＜50kg者0．75mg／d），。泼尼松龙冲击治疗（1．5g）后，使用泼尼松［0．6mg／（kg·d）］维持，4周后逐渐减量至10mg／d。维持治疗为：他克莫司2mg／d，霉酚酸酯0．5～0．75g／d，泼尼松10mg／d。总疗程18个月，诱导期初定6个月，若6个月内未达完全缓解，诱导期延长至9个月。在此联合疗法设计中，利用霉酚酸酯特有的抗内皮细胞及抑制单核细胞效应，控制血管炎病变，而他克莫司通过抑制白介素-10间接地影响B细胞及膜性病变的形成。而这二者都具有抗增殖作用，辅以激素的抗炎效应，构成了一个多靶点治疗阵势，从而取得良好的疗效。

应用MMF要根据患者病情、体质掌握适当剂量，必要时做血药浓度监测，同时在治疗过程中严密监测患者的免疫功能，特别是外周血淋巴细胞计数。当CD＋4细胞低于200个／μl时适当减少药量。对于免疫力偏低而又必须应用MMF治疗的患者，可以考虑加用口服更昔洛韦以预防巨细胞病毒（CMV）感染。

多靶点治疗的另一个重要优势是，每种免疫抑制药的剂量减少，治疗的副作用较任何单一药物小。在疗效提高的同时，不良事件反而减少，提高了安全性。这也是临床医师在治疗上长期追求的理想。

6．个体化原则 此原则是适应LN多样性表现的最佳方法。用肾活检结果来判定病变发展及选择治疗方案的依据如下。

①没有系统性红斑狼疮表现者，尿常规正常或轻微异常，免疫血清学检查异常，肾活检为Ⅰ型或大多数Ⅱ型者，因预后较好，暂时不需要免疫抑制药治疗。必须随访密切观察病情演变。

②对于增生型（WHOⅢ型和Ⅳ型）应该用免疫抑制药治疗。临床上轻微病变伴有全身系统性红斑狼疮表现。局灶增生型Ⅲ型：相对轻的局灶累及，5年内进展至终末期肾病（ESRD）很少，免疫抑制药治疗可能并无指征。更广泛或严重局灶病变［40%～50%肾小球受累，有坏死或新月体形成，内皮下明显免疫沉积，肾病范围蛋白尿和（或）高血压］患者长期预后差，治疗应类似弥漫增生型。用小剂量糖皮质激素20～40mg／d。如果出现心血管系统、血液系统、神经系统损害，则用大剂量泼尼松治疗。

③大量蛋白尿或是肾病综合征为主要表现，而肾功能无异常，病理为膜型（Ⅴ型）者因为自然病史不肯定，所以肾预后不定。由于大多数患者已用糖皮质激素，蛋白尿可部分或完全缓解。对肾功能下降或严重肾病综合征及存在相关的并发症时要采用免疫抑制方案。用小剂量糖皮质激素20～40mg／d，持续6个月，并用环磷酰胺。6个月后改为硫唑嘌呤。

④弥漫增生型（Ⅳ型）临床表现为活动性系统性红斑狼疮同时肾炎综合征表现，肾功能异常。高度危险发生进行性肾衰竭时是积极治疗主要指征。那些弥漫增生型或严重局灶增生型，不管是原发的还是从另一型转化而来，均应免疫抑制药治疗。若单单存在弥漫增生，就是积极治疗的指征。口服泼尼松［1．5～2．0mg／（kg·d）］主要适用于重症活动性弥漫增殖性肾炎，缓解后逐渐减量，以最低有效量维持，甚至停药。

⑤活动性LN肾功能进行性恶化时要考虑是否存在诱因而采取不同措施。感染、脱水等及时清除可延缓肾功能恶化。重度弥漫增生新月体形成伴血管病变引起的肾功能恶化建议在CTX冲击基础上联合糖皮质激素静脉冲击（MPP）。MPP方案为静脉滴注甲泼尼龙0．5～1．0g／d，连续3d后改为泼尼松1．5～2．0mg／（kg·d）。

⑥血浆置换法降低血液循环中自身抗DNA抗体、循环免疫复合物、IGg。C3及C4可以重新输入新鲜血浆补充。

⑦有溶血性尿毒症、血小板减少、微血管病变时可以在用免疫抑制药和细胞毒药物基础上加用抗凝疗法、抗血小板疗法。血管损害（血管免疫沉积，坏死性血管病或常伴狼疮抗凝物的血管内血栓形成）也会影响预后不良。

⑧终末期LN治疗方法参见慢性肾衰竭的治疗方法。

⑨LN的透析治疗。由于狼疮活动的“燃尽”（LN终末期，狼疮活动逐渐转为静止）现象，应用新的免疫抑制药和血液净化技术日益提高，LN的透析能达到长期存活。透析时间长达数年者避免使用类固醇激素。LN若没有严重心脑血管并发症，肢体血管适合做瘘，肾功能明显降低又有狼疮活动先考虑行血液透析，合并利用血浆置换或免疫吸附。LN出现慢性肾衰竭，血管条件差难以行血管通路，年龄很大，伴有缺血性心脏病者可以先用腹膜透析治疗。

⑩肾移植。随着新的免疫抑制药出现，移植透析技术提高，肾移植成功率日益提高。肾移植前适当延长透析时间，移植前可以做几次血浆置换或免疫吸附治疗能提高成功率减少急性排斥发生。准确检测判定狼疮活动，对肾移植手术时间的选择、移植术后狼疮的治疗和判定肾衰竭与狼疮复发的关系都及其重要。因此，要根据临床症状、体征和血液检查综合评判。

（李宇颖）