动脉性高血压的氧化应激-高血压基础与临床

氧化应激在高血压的发生发展过程中起重要作用。超氧阴离子可以清除NO而形成过氧亚硝酸盐阴离子（peroxynitrite），从而降低内皮源性NO的生物可利用度。此外，超氧阴离子本身也具有缩血管作用。还原型NADH脱氢酶是线粒体氧化呼吸链的重要辅酶，可能是超氧阴离子产生的主要来源。人类冠状动脉平滑肌细胞NAD（P）H氧化酶表达可因搏动性压力增加而上调，导致氧化应激的程度增加。超氧阴离子的另一来源是环氧化酶（cyclooxygenase，COX）。相反地，另一超氧阴离子的生成酶，黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase），在原发性高血压中似乎没有发挥作用。超氧阴离子属于氧自由基的一种，可由超氧化物歧化酶催化形成过氧化氢而失去生物毒性，过氧化氢在过氧化氢酶的作用下进一步降解。然而，超氧阴离子和NO之间的反应速度3倍于超氧化物歧化酶催化的超氧阴离子降解反应。依赖于NO和超氧化物歧化酶的相对浓度，超氧阴离子倾向优先与NO发生反应。超氧自由基可清除NO而形成过氧亚硝基阴离子，可强有力地削弱内皮源性NO的生物可利用度。

矛盾的是，NO合酶也同时有产生超氧阴离子的作用。通常情况下，血管壁内皮的NO是eNOS以钙/钙调蛋白依赖的方式合成的。但在强烈的氧化应激条件下，四氢生物蝶呤严重缺乏，NADPH氧化与NO产生之间脱偶联，此时NOS反而成为超氧阴离子产生的催化酶。超氧阴离子致eNOS脱偶联依其强度大小排列分别是过氧亚硝基阴离子（ONOO－）、O－2、－OH。动物实验观察发现，NOS抑制剂可以减少易卒中SHR体内的超氧阴离子产量，而给予外源性的四氢生物蝶呤（NO合酶的辅因子）可以减少易卒中SHR主动脉的超氧阴离子的产生。在尚未出现高血压的SHR，钙离子载体A23187促发的超氧阴离子生成远远高于对照组。高血压前期SHR的超氧阴离子产生增多的原因还在于内皮NO合酶功能的失调，继而促进高血压的发生发展和引起相应的血管并发症。Chen等在动物实验中发现蛋白激酶B （Akt）介导的NOS磷酸化导致eNOS的脱偶联，极大程度地促进了超氧阴离子的产生，这一效应在低钙浓度时尤为明显。

超氧阴离子最终通过超氧化物歧化酶形成过氧化氢而解毒，过氧化氢进一步被水解。然而，NO与超氧阴离子之间的发生反应的速度是超氧化物歧化酶催化超氧阴离子速度的3倍，这使得超氧阴离子优先与NO反应，导致NO的生物可利用度下降（图4－2）。

图4－2　氧自由基演变路线图(www.xing528.com)

H2O2，过氧化氢；O－2，超氧阴离子；OONO－．过氧亚硝基阴离子；SOD．超氧化物歧化酶；O2：氧分子；OH－：氢氧根离子；HOC1：次氯酸；H2O：水分子；1　O2：单线克氧；NO2－：二氧化自由基；Cl－：氯离子
Hy pochlon Acid次氯酸；Singlet Oxygen单线志氧；Superoxide超氧阳离子；Hydrogen Peroxide过氧化氢；Hydroxy Padical氢氧根自由基；Nitric Oxide一氧化氮；Peroxynitrite Anion过氧亚硝基阳离子；Nitrogen Dioxide Radical二氧化氮自由基

胞质内超氧化物歧化酶（即超氧化物歧化酶1）的编码基因位于21q22．1。因此唐氏综合征患者（21三体综合征）存在超氧化物歧化酶1基因的额外拷贝。相应地，这些患者超氧化物歧化酶的活性超过普通双倍体人群约50%，故超氧阴离子的水平低于普通人群。临床上也观察到21三体综合征患者血压偏低，也不表现出年龄相关性的血压升高，这都提示超氧阴离子在动脉血压调节中的作用。Antoniades等人发现，非对称性二甲基精氨酸（ADMA）正是通过打破eNOS产生NO及超氧阴离子之间的平衡，造成eNOS脱偶联而最终导致人类动脉粥样硬化的发病。

肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）在高血压病发病中也发挥重要作用。除了血管紧张素Ⅱ的直接缩血管作用，血管紧张素Ⅱ、氧自由基、NO三者之间也存在重要的相互作用。血管紧张素Ⅱ可通过上调NAD（P）H氧化酶基因的表达而增强NAD（P）H氧化酶的活性，最终增加超氧阴离子的产生。血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用在NO缺乏时增强，而在同时给予具有抗氧化作用的维生素C时消失。因此，血管紧张素的缩血管作用受到活性氧族（主要是超氧阴离子）以及其与内皮源性NO相互作用的调节。此外，血管紧张素Ⅱ增加血管壁内皮素的产生，后者具有缩血管效应及诱导血管平滑肌增殖的作用。