高血压血管重构的机制

高血压时血管重构在形态学方面已比较明确，但相应的发生机制尚不完全清楚。目前认为体液因素、血流动力学刺激以及细胞内和细胞间的信号传导参与其中，引起血管重构过程中细胞的生长、凋亡、迁移及细胞外基质产生和降解。虽然所有组成血管的细胞都参与了重构的过程，但内皮细胞在其中的作用最为重要。内皮细胞顶端持续暴露在体液因子和机械应力之中，不仅可作为信号转导的感受器，还可作为效应器，通过激活或释放引起血管重构的物质诱发生物学反应。而且，内皮在适应血管生成刺激过程中产生形态学的变化是血管生成，调节细胞外基质成分的基础。

（一）重构的信号

1．体液因素　参与血管重构的体液因子目前发现有多种，除全身作用的体液因素外，血管内皮细胞（VEC）和VSMC的感受器可以感受各种环境中各种理化因素的变化，并将这些信号传到细胞内，通过旁分泌和自分泌方式合成多种血管活性物质参与血管重构。表3－1中列出与血管重构有关的细胞调节因子。体液因子相互作用产生了多种生物学效应。例如血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）具有血管活性特性。转化生长因子－1（transforming growth factor－1，TGF－1）既有刺激生长的生物学作用，也有抑制生长的特性，这主要取决于细胞的类型、来源、分化状态。血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）通过促进血小板衍生生长因子－AA（PDGF－AA）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，bFGF）和TGF－1的表达，促进血管平滑肌细胞的增生与肥厚。可见，血管活性因子在血管重构中发挥着重要作用。此外，激肽释放酶－激肽系统在高血压血管重构中也起重要作用，研究表明人类激肽释放酶基因的某些多肽性降低了激肽释放酶的活性（缓激肽和赖氨酰缓激肽），使肱动脉在非高血压状态或无血流动力学变化时呈肥厚型重构。激肽释放酶－激肽系统的变化还与主动脉瘤的形成有关。血管受损时激肽可调控血管紧张素转化酶抑制药防止新生内膜的形成。激肽释放酶－激肽系统活性降低促进了血管的重构，相反激肽释放酶－激肽系统活性升高具有心血管的保护作用。

2．血流动力学刺激　内皮对剪切力的感知能力决定了血管内径和结构，剪切力还在调节血管张力，血管重构和动脉粥样硬化形成中起了重要作用。慢性、实验诱导、老龄化以及疾病相关的血压和血流变化产生的剪切力异常，是动脉结构变化的刺激源，使血管通过改变几何形状来降低剪切力或使剪切力趋于正常。在不同的剪切力作用下，血管内皮细胞表现出不同的功能结构。

表3－1调节血管平滑肌细胞生长的因素

电生理研究显示剪切力可激活流量敏感型钾通道，诱导细胞超极化和促进钙内流。体外剪切力的增加改变了内皮细胞对血管张力、血栓、细胞生长和基质生成的调节。血流介导的血管舒张反应主要与剪切力诱导产生的血管舒张因子环前列腺素和一氧化氮（nitric oxide，NO）的增加以及血管收缩因子内皮素－1的减少有关。剪切力激活基因程序，通过激活转录因子如一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）、血小板源性生长因子（PDGF）、转化生长因子－1（TGF－1）从而改变了调节因子的平衡，见表3－1。剪切力可显著调节多种内皮生长因子受体的活性。最近的研究显示：在培养的内皮细胞中，剪切力可快速激活配体非依赖型内皮生长因子受体－2 （vascular endothelial growth factor receptor2，VEGFR－2），激活NOS。抑制VEGFR－ 2激酶可降低血流介导的一氧化氮依赖型小动脉的舒张。VEGF和NO在血管再生中发挥着重要作用。

其他如与内皮和血管重构有关的酪氨酸激酶受体也受剪切力的调节。剪切力可下调血管内皮酪氨酸激酶（Tie1）受体，并可使血管生成素－2（angiopoietin－2）与受体Tie2快速结合，激发了血管重构的过程。内皮细胞暴露在剪切力中使Tie2和VEGFR2表达上调。研究显示整合素除了控制细胞的黏附和迁移，还在剪切力诱导的信号通路中发挥重要作用，它涉及力学信号的传导。整合素和Rho家族在内皮细胞对剪切力的反应中相互作用。剪切力快速激活大动脉内皮细胞整合素avb3构象，使细胞外基质蛋白增加。剪切力调控的Rho在功能上与内皮细胞的迁移、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，MAPK）信号通路、肌动蛋白为基础的细胞骨架相关。许多剪切力激活信号依靠于肌动蛋白为基础的细胞骨架。然而，整合素、Rho和肌动蛋白相互作用的分子机制尚不清楚。

（二）血管重构的效应

1．细胞凋亡　血管中膜厚度由细胞生长和凋亡相互平衡来决定。血管外周的细胞凋亡将导致血管外径的缩小，而细胞向内生长将使管径缩小。与坏死不同，细胞凋亡不伴随炎症反应。实验研究发现活性氧、NO和内皮素系统、血管紧张素Ⅱ受体2型可能是凋亡的介导分子，见表3－1中所示，一些因子如bFGF和干扰素－γ（interferonγ，IF－γ）与凋亡的调控有关。

2．基质修饰　细胞外基质成分和相应的黏附受体变化使平滑肌细胞和细胞外基质在数量上、构象上发生变化，导致平滑肌细胞重排和管壁重建。在高血压实验模型中，阻力血管中黏附分子特别是整合素会出现异常表达。整合素作为细胞外基质和细胞骨架蛋白的黏附位点和信号转导的受体，血管重构时其相关锚定位点会发生变化。如研究发现自发性高血压大鼠的肠系膜动脉中整合素αvβ3、α5β1表达以及胶原密度是增加的。此外，人类原发性高血压中肠系膜动脉胶原的含量也是增加的。这些动脉结构变化与细胞基质增加和拓扑位点的变化有关。(www.xing528.com)

3．平滑肌细胞的表型　细胞外基质蛋白和细胞受体的表达与平滑肌细胞的表型有关。正常情况下平滑肌细胞为收缩型表型，当血管受损将转化为合成型表型。合成型的平滑肌细胞可促进细胞增生、迁移、使细胞外基质生成增加。生长因子受体（如PDGFR）和细胞外基质受体（整合素）相互作用共同激活信号级联反应，能使平滑肌细胞表型由收缩型转化为合成型。

4．平滑肌细胞的肥大　AngⅡ水平升高是引起血管平滑肌细胞肥大的主要原因之一，其中涉及两条平行的信号通路。一条是MAPK信号途径的激活，它刺激细胞增殖产生肥厚性重构，而最近报道的另一条途径是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳类西罗莫司（雷帕霉素）靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信号途径的激活，研究显示：哺乳动物中AngⅡ通过mTOR信号通路而非MAPK信号通路诱导mTOR下游信号4E－BP1磷酸化，促进平滑肌细胞肥大。在主动脉缩窄的大鼠动物模型中，mTOR抑制药西罗莫司可抑制心肌的肥厚改善心功能。

（三）微循环血管闭塞稀疏的机制

研究显示高血压常伴有微血管的密度降低，目前已有几种理论对其进行解释。微血管密度降低既可是原发性的（血压升高之前出现），也可是继发性（作为血压升高的一个后果）。原发性的微血管密度降低常见于血管再生受损，而继发性微血管密度降低则与非灌注的毛细血管受损或毛细血管的破坏有关。

如前所述，微血管的闭塞稀疏可分为两个阶段（相）。第一个阶段：功能性稀疏，由于微血管对血管收缩刺激的敏感性增加，微血管收缩至无灌注的状态。当无灌注血管出现坏死和（或）凋亡后将出现微血管的闭塞稀疏的第二个阶段，即结构上和解剖上的闭塞稀疏，此阶段不可逆。原发性高血压患者，手背皮肤毛细血管密度降低属于结构上的闭塞稀疏而非功能上的闭塞稀疏。微血管的异常和稀疏可被视为血压升高的反应之一。

然而，有许多研究发现高血压的这些微血管改变在血压还没有明显升高时就可见到。如在自发性高血压大鼠，于年轻时血压升高前就能见到肠系膜阻力血管管壁/管径比值增高；同时也可见肾入球小动脉变狭窄，且管径大小与血压无相关性。在人类也有类似情况，如在原发性高血压的早期，虽然该时期血压只是轻微、间断性地升高，但皮肤毛细血管已出现显著的结构性闭塞稀疏。毛细血管的密度与心指数呈负相关，与血压无相关性。例如血压轻微升高的患者和确诊的高血压患者皮肤的毛细血管稀疏程度相似。而且原发性高血压微血管受损和毛细血管稀疏具有家族易感性。高血压患者的后代在高血压明显升高前手背毛细血管已经减少，因此毛细血管的闭塞稀疏可能是原发的或非常早期的结构异常，而不太可能是高血压的结果。真如此，原发性毛细血管稀疏支持原发性高血压中血管形成减少和微血管生长障碍学说。血管生成不足，即或血管新生受损，可能和高血压以及高血压所致的靶器官损伤相联系（图3－2）。

血管再生和高血压的相互作用，除了与血压本身有关，还与NO、肾素－血管紧张素－醛固酮系统有关。盐敏感性高血压大鼠动物模型中，血压本身并不影响血管再生，但NO生物合成减少则使血管再生降低。血管再生减少主要认为是高血压有关的代谢变化，如NO生物合成减少、肾素－血管紧张素－醛固酮系统激活或其他因素引起，而血压本身的影响较少。

图3－2　毛细血管稀疏与血压升高的关系，以及对靶器官的影响