19岁女性无月经来潮，身材矮小病例分析

【病历摘要】

患者，19岁，因“19岁无月经来潮”于2006年1月9日入院检查。3～14岁体格及智力发育与同龄儿相比无明显异常，14岁以后体格发育明显落后于同龄人，学习成绩中下，初中毕业后考入技校学习。2年前因无月经来潮，曾在当地医院就诊（具体不详），未予处理。为进一步诊治收入院。患者无周期性下腹痛，无嗅觉异常及听力障碍，否认家族中类似病史及肿瘤病史。

体格检查　T　36．7℃，P　94次／分，BP　110／70mmHg，体重38kg，身高147．5cm。外貌发育如14岁少女，乳腺未发育，两侧乳头距离较宽，呈TurnerⅠ级，盾胸。双手、双足短小，第四指（趾）又较其他指（趾）短，第四指（趾）甲生长不良，突起外翻，无肘外翻、骨疣。妇科检查：外阴女性，未发育，幼稚型，无阴毛，TurnerⅠ级，阴唇前联合皮肤皱褶0．8cm×0．4cm，阴蒂稍突0．3cm，见阴道开口及其中少量黏膜，阴道开口较宽，未见处女膜缘。肛查：未及明显盆腔包块。

辅助检查和实验室检查　2005年9月18日，外院B超示：“先天性始基子宫；双侧卵巢显示不清。”

2005年11月1日，本院查染色体核型：45XO／46XY，G带找到染色体Y，其中45X占10%，46XY占90%；2005年11月2日，性激素：PRL　10．63μg／L，FSH　56．11U／L，LH　21．64U／L，E2 37．5ng／L，T　1．14mmol／L。

入院诊断　先天性卵巢发育不全（Turner综合征）。

【第一次查房】　（入院后第1天）

实习医师　汇报病史如上。

住院医师　本例病人临床特点为19岁，女性外貌，从无月经来潮，无周期性下腹痛，提示患者月经延迟原因可以排除先天性处女膜闭锁、阴道闭锁和宫颈闭锁等经血排出通道的先天性生殖道发育畸形以及炎症或者异物引起的生殖道阻塞，而有可能是先天性性分化异常或者内分泌异常。在14岁以前，体格和智力的发育与其他小孩无异，但是到了青春期下丘脑－垂体－性腺轴启动以后，体格和智力的发育与性激素相关的时候，患者就明显落后于其他正常人，这提示了患者可能有性腺发育异常。体格检查提示患者体格发育滞后，第二性征未发育。妇检：外阴女性，未发育，幼稚型，无阴毛；B超：始基子宫，双侧卵巢显示不清；也支持了这一点。其他体征：盾胸，双手、双足短小，第四指（趾）又较其他指（趾）短，第四指（趾）甲生长不良，稍突起，有骨骼异常和指甲改变。显示了部分Turner综合征的表现。结合实验室检查：染色体核型为45XO／46XY，G带找到染色体Y，其中45XO占10%，46XY占90%；性激素：FSH、LH明显升高，FSH升高大于LH，E2水平低，T不高。基本上可以诊断先天性卵巢发育不全（Turner综合征）。但是现在的疑问是：患者的染色体核型为45XO／46XY，其中45XO占10%，46XY占90%，而且其阴唇前联合皮肤皱褶0．8cm×0．4cm，阴蒂稍突0．3cm，类似阴茎发育，到底是Turner综合征（嵌合型）还是45XO／46XY性腺发育不全？两者如何鉴别？我们应该相应给予什么样的处理？为什么同一种病有不同的染色体核型以及不同的临床表现；同一染色体核型也可以有不同的临床表现，还可以诊断为不同的病？疾病的发病机制是什么？分类的依据又是什么？与其他的性发育异常疾病的鉴别点又在哪里？请上级医师给予指点。

主治医师　性发育异常疾病是一组临床上非常复杂的问题，病因也错综复杂，Turner综合征是一种最为常见的性发育异常疾病。临床特点为：①智力一般尚可，但比同胞低。②颏面部发育不成比例：颏小，缩颌。常有内眦赘皮，偶有双眼距过宽，斜视，先天性青光眼，白内障，嗅觉异常，先天性重听或耳聋等。③颈项短粗，50%患者有颈蹼，发际低。④胸部宽，呈桶状或盾牌状，两乳头小而相距远，乳腺不发育。⑤35%有先天性心脏病，1／4～1／2有主动脉弓狭窄以及原发性高血压。⑥骨骼畸形或异常，肘外翻，骨质疏松，“阳性掌骨征”（四、五掌骨短小），锁骨外端与骶骨翼发育不良，小指短且弯曲，胫骨内侧可有外生骨疣，椎体扁平，身矮，通常成年身高不超过150cm。⑦多痣，皮肤总嵴纹数增加，有黏液性水肿，指甲常有生长不良，过度突起。⑧生殖、泌尿系统异常：卵巢发育不全呈白色条索状，内外生殖器官幼稚型，原发性闭经，绝大多数不孕，个别患者能怀孕，流产、死产亦多。阴、腋毛缺如或稀少，偶见马蹄肾。⑨其他：偶见微血管扩张，甲状腺抗体增高，对葡萄糖不耐受，中枢神经识别、空间感觉和定向障碍。寿命和正常人相同。实验室检查方面：从10～11岁起LH和FSH显著升高，雌激素水平低，染色体检查见典型核型。当然，病人并不是都具有所有异常表现，表现呈多形性。它的发病主要是由于性染色体异常所致，其性染色体为45XO，主要有：①X单体型（45XO），具有典型的本综合征表型，最常见。②染色体缺失：46，X　del（Xp），46，X　del（Xq）。③等臂染色体：46，X（Xqi），其表型与XO相似，大约有1／5伴发甲状腺炎和糖尿病。④核型为XO／XX，XO／XXX，XO／XY，表型有很大差异，可从完全到典型的XO表型，在多种嵌合体核型，其临床表现根据嵌合体哪一种细胞占多数；正常性染色体占多数，异常体征较少，反之，则典型的异常体征较多。

本病例主要有：原发性闭经，生殖器和第二性征不发育和性腺发育不全特征，14岁后体格发育滞后，智力发育比同龄人稍低，身矮，有盾胸，“阳性掌骨征”，指甲稍突起等躯体异常。染色体核型45XO／46XY，其中45XO占10%，46XY占90%；性激素：FSH、LH明显升高，FSH升高大于LH，E2水平低。B超检查显示子宫、卵巢无发育，基本支持先天性卵巢发育不全（Turner综合征嵌合型）的诊断。与单纯性性腺发育不全的主要鉴别点在于：后者虽可有相类似的染色体核型，外表可表现女性，有性腺发育不全的特征，但无身矮及躯体异常。处理原则主要是：促进身高，刺激乳房与生殖器发育，防止骨质疏松。有Y染色体的患者要检查其睾丸的部位，凡是睾丸不在阴囊的患者，皆应警惕性腺恶性肿瘤的发生，对于表现女型、不需要进行睾丸移位的患者皆应行性腺切除术。本例的处理首先应行相关辅助检查：测定骨龄，了解体格发育和年龄的关系；由于体检时并没有发现睾丸，予妇科B超了解子宫、双附件情况以及有无盆腔包块；双腹股沟B超检查有无睾丸和淋巴结情况；肝、胆、脾、胰、双肾、肾上腺、膀胱B超了解脏器的发育以及有无异常肿物；胸部X线片、心电图了解胸部和心脏情况。由于患者携带有Y染色体，这次入院还有个目的是切除性腺，因此还需要完善各项术前检查。

教授　同意上两位医师的分析。性发育异常疾病的确比较复杂，年轻的医师接诊这类病人的时候，可以按两大原则：第一，根据患者染色体核型，性别表型和社会性别，以及个人意愿，予外生殖器的手术整形，再根据年龄和骨龄情况，予生长激素和性激素促进身高，性激素促进内、外生殖器和第二性征发育。第二，需要特别注意的是：由于来妇产科就诊的患者，常常表现为女性，含有Y染色体的患者，其性腺恶变的可能性很高，因此，个体中有Y染色体，且不位于阴囊者，必须手术切除性腺，防止恶变。手术中要寻找可能存在的睾丸，注意检查圆韧带。在诊断方面，首先要弄清两个概念：①生殖道先天性畸形。出生就存在的畸形，只是可能后来才发现，其原因可能是在胚胎发育过程中，胚胎早期受各种因素的影响而发生的异常，如先天性无阴道，先天性无子宫等。②性分化异常。性腺未能分化成正常的性腺，在幼年时期，性腺还没发育，症状可能还没表现出来，待性发育启动后，与正常人的差别就表现出来了。该类疾病是与性发育密切相关的。③明白性分化的基本过程。分两步，先是性腺的分化，由染色体决定；有Y染色体的，性腺为睾丸，当体内无决定睾丸分化的基因时，原始性腺似有一固定倾向，自然分化为卵巢，然后是内外生殖器的分化，受性激素的影响。生殖道的始基为中肾管和副中肾管，在胚胎期两者并存，妊娠8周时开始分化，若性腺为睾丸，则其支持细胞分泌（AMH）使副中肾管退化，睾丸分泌的睾酮使中肾管分化为男性生殖器；若性腺为卵巢，因无睾酮分泌，中肾管自然退化，无AMH则副中肾管自然分化为内生殖器。性腺分化异常疾病的病因错综复杂，的确是存在核型和表型不能统一，同一核型有不同表型的现象，其分类方法也比较多，各有各的道理。我国现普遍采用葛秦生等人的分类方法，将性发育过程中3个环节即染色体、性腺与性激素作为性发育异常的分类基础。分为：性染色体异常：Turner′s　syndrome，XO／XY性腺发育不全，真两性畸形（嵌和型性染色体），46XX／ 46XY性腺发育不全，曲细精管发育不全（Klinefelter）综合征；性腺发育异常：XX单纯性腺发育不全，XY单纯性腺发育不全（Swyer′s　syndrome），真两性畸形（46XX或46XY），睾丸退化；性激素与功能异常：雄激素过多：先天性肾上腺皮质增生（CAH），早孕期外源性雄激素过多；雄激素缺乏：17α羟化酶缺乏；雄激素功能异常：雄激素不敏感综合征。Turner′s　syndrome的主要特点是：性腺为卵巢，发育为女性，其特点为X染色体缺乏，致使卵巢不发育，同时引起躯体发育异常，最主要的特点为身高不高，常＜150cm。含有Y染色体的病例，Y染色体上有SRY基因，该基因若异常，则Y染色体不起作用，表现为女型。本病例基本符合Turner综合征嵌合型的特点。

【第二次查房】　（入院后第7天）(www.xing528.com)

住院医师　入院后检查结果已回报：胸部X线片、内科B超无异常，妇科B超：因病人情绪紧张，极度不配合直肠超声检查，改行腹部B超，膀胱后方见一条索状低回声光条，大小为2．6cm× 0．8cm×1．3cm，不排除始基子宫可能，盆腔内未见卵巢声像。双手正位片：双手各掌指间未见闭合骨骺板，各骨密度尚未见改变，显示骨龄小于实际年龄。右第4指近侧指骨和远侧指骨长度之和比右手第4掌骨长2cm，第4掌骨明显比其他掌骨短。双腹股沟分别见一个低回声区，右侧7．4mm×2．5mm，左侧6．7mm× 2．0mm，边清、规则，CDFI见点状血流信号，考虑肿大淋巴结可能。心电图：窦性心动过速，不完全右束支传导阻滞，ST改变，建议心率减慢后复查。其他各项检查正常。考虑心电图异常，可能是患者紧张引起，予以复查。复查心电图结果为：窦性心律失常，逆钟向转位；心脏彩超结果显示静息状态下：心内结构及血流未见明显异常，左室收缩功能未见异常；基本上可排除心脏疾病，可以耐受手术。于1月12日早上行腹腔镜探查术＋双侧输卵管及性腺切除术，术中见子宫2．5cm×1．0cm× 0．5cm大小，两侧见细长的输卵管及其下方灰白色条索状的性腺组织长3．5cm，附着于双侧盆壁，子宫圆韧带发育不良，其进入腹股沟管处未见异常包块。予切除双侧输卵管和性腺组织。麻醉后检查见阴蒂略大0．2cm×0．3cm，阴道约6cm深。术后病理：左、右发育不良的输卵管，小块组织具有卵巢间质成分，未见卵泡。

主治医师　从妇科B超和双手正位片结果看，都符合Turner综合征诊断。术中所见没有发现睾丸，只有未分化的性腺，而无论性腺为卵巢或无性腺，均分化为女性，患者也表现了这一点。但由于患者有Y染色体，还是应该切除性腺，以防止癌变。麻醉后检查还是发现了一点男性的特征，其阴蒂略大。

教授　同意两位的意见，Turner综合征的明显特征为卵巢发育差，成条索状，其中有卵巢基质而无卵泡，子宫发育不全伴外生殖器幼稚。根据患者的症状、体征、实验室检查结果、术中所见和病理结果，诊断基本明确。不过，在诊治过程中，有个概念有的医师搞错，就是始基子宫。它指的是两侧中肾管会合后即停止发育，无宫腔，没有内膜，给予外源性激素也不能发育起来。而未发育子宫则有可能是分化完全的子宫，只是缺乏性激素的支持未发育，当给予外源性激素，可以发育起来，可以有宫腔、有内膜和月经来潮。因此，该患者是否始基子宫还未可知。术中见有子宫，术后给予性激素治疗，有可能可以来月经，像正常女人那样生活。

【预后及随访】

术后4天拆线，腹部伤口愈合良好，术后5天出院。出院带药：替勃龙（利维爱）2．5mg　qd×21天，碳酸钙－维生素D3（钙尔奇－D）1片qd×21天，3周后复诊。观察第二性征和身高增长情况。

【最后诊断】

先天性卵巢发育不全（Turner综合征嵌合型）。

【述评及相关进展】

正常卵巢发育需要两条X染色体。当只有一条X染色体时，性腺呈条索状。X染色体单体或X染色体结构异常为Turner综合征的病因。其发生机制多认为单体型源于第一次减数分裂时性染色体丢失，嵌合型是由于早期卵裂中产生性染色体不分离或分离后期延滞所致，其中约75%的染色体丢失发生在父方。当两条X染色体均正常时，初级卵母细胞第一次减数分裂只进行到分裂中期前的网线期，如果缺少1条X染色体或1条X染色体结构异常，特别是关键区域内的丢失、断裂或移位时可导致所有初级卵母细胞迅速分裂、死亡，最终消失。故胎儿出生后的卵巢缺如或仅剩下结构组织条索。进入青春期后，由于没有卵泡的发育，不能产生性激素，从而导致原发闭经或第二性征发育不全。Wyss等根据Turner综合征的性腺功能、体征以及核型的关系，拟出1个X染色体的“模式图”，认为决定性腺功能的基因在Xp11和Xq27～Xq28处，决定体征的基因在Xp和Xq21，Xq26处；Xq13～27片段被认为是“关键区”，如该区发生断裂或基因丢失会导致性腺发育障碍。目前认为，患者的身材矮小和其他体格畸形主要是由X短臂决定的，而卵巢发育不全则更多与长臂有关。

处理方面，身材矮小和性幼稚是患者主要心理障碍和就诊原因，常用具有合成代谢作用的类固醇制剂治疗身材矮小，如雄激素和低剂量雌激素等，有学者提出少量激素可以促进长骨生长。生长激素也是一个很好的治疗手段，只是由于价格较昂贵，临床难以推广。用性激素替代疗法治疗性幼稚，促使性征发育和月经来潮。只有少数Turner综合征者月经来潮且能生育，绝大多数无生育能力。关于性腺肿瘤，在Turner综合征中不存在潜在危险，但染色体核型中有Y染色体或者SRY基因检测阳性时则性母细胞瘤或无性细胞瘤的发生率增加，故应行手术探查，并切除性腺，保留子宫供月经来潮。近年辅助生育技术的发展，使得在雌、孕激素准备下利用供卵做体外受精－胚胎移植或者冷冻胚胎移植的妊娠分娩成为可能。

（谢梅青　赵晓苗）