18岁女性无月经，伴有盆腔包块，持续15天

【病历摘要】

患者18岁，因“18岁无月经初潮，发现‘盆腔包块’15天”于2004年2月24日入院。患者因16岁无月经初潮，2002年6月在外院就诊，妇科B超提示“子宫细小”，检测血T＝55．47nmol／L，FSH＝67．1U／L，LH＝26．6U／L，E2＝20．102nmol／L，P＝1．6nmol／L，PRL＝0．169μg／L，染色体为46XY（G带），予人工周期治疗2个疗程后，有少量阴道流血，此后间断雌孕激素周期治疗，月经量少。15天前来我院复诊B超，提示“子宫先天性发育不良，盆腔混合性包块7．4cm×4．6cm×5．4cm”。盆腔MRI显示“子宫稍偏小，左侧盆腔肿块6．5cm×6．5cm×4．5cm”，现入院做进一步诊治。

体格检查　T　36．5℃，P　80次／分，R　20次／分，BP　120／78mmHg，身高169cm，体重78kg，乳房未发育，乳头小，乳晕着色较浅，无溢乳。肛诊直肠黏膜光滑，指套无血污。妇科检查：外阴幼女型，阴毛极少，双侧小阴唇幼稚，处女膜完整，阴道口通畅。肛查未扪及明显宫颈和宫体，盆腔中部偏左可扪及一包块6cm× 6cm×5cm，质中，边界清，表面光滑，无压痛，活动度好，右附件区未扪及包块。

辅助检查　盆腔B超：子宫中位，细小，轮廓尚清，宫腔线隐约可见，厚约0．2cm，宫内回声偏低，右卵巢显示不清，左卵巢可探及7．4cm×4．6cm×5．9cm的混合性包块，内有致密强光点光条及小暗区。双侧腹股沟、会阴及腹部B超未探及明确睾丸声像。妇科内分泌六项：T＝0．80nmol／L，FSH＝61．17U／L，LH＝25．50U／L，E2＝33．20ng／L，P＝0．52μg／L，PRL＝17．31μg／L。

入院诊断　①XY单纯性腺发育不全；②左附件包块性质待查：左性腺肿瘤？

【第一次查房】　（入院后第1天）

实习医师　汇报病史如上。

住院医师　首先总结本例病人病例特点如下：①18岁，女性外貌，已达青春发育年龄，但一直未有月经来潮，使用雌孕激素周期治疗，可以有少量阴道出血。②女性性征发育不良：幼女型乳房，乳头小，乳晕着色较浅；外阴幼女型，阴毛极少，双侧小阴唇幼稚，肛查无扪及明显宫颈宫体。③发现盆腔包块15天，无明显自觉症状，妇检示盆腔中部偏左可扪及一包块6cm×6cm×5cm，质中，边界清，表面光滑，无压痛，活动度好。④辅助检查：B超提示子宫中位，细小，内膜薄，宫内回声偏低，左卵巢可探及7．4cm× 4．6cm×5．9cm的混合性包块，内有致密强光点光条及小暗区；妇科内分泌六项：T＝0．80nmol／L，FSH＝61．17U／L，LH＝25．50U／L，E2＝33．20ng／L，P＝0．52μg／L，PRL＝17．31μg／L；2002年曾查染色体示46XY（G带）。

该患者为女性外观，内外生殖器亦为女性，但却具有男性的染色体核型，诊断方面应首先考虑两性畸形，又根据其染色体核型为男性，考虑男性假两性畸形可能性大，另外，因患者的性腺是卵巢、睾丸或隐睾目前不得而知，要注意排除真两性畸形的可能。如何区别真假两性畸形，以及盆腔包块的性质，用何治疗方法？请上级医师给予指导。

主治医师　从患者的女性外观和男性染色体核型，我们不难看出该患者存在社会性别与染色体性别之间的矛盾，男性假两性畸形的诊断基本成立，但需要注意排除真两性畸形的可能，因为正确的性别应是染色体核型、内外生殖器和性腺的一致，临床上不能单凭染色体检查而确定性别，性腺活检必不可少。

男性假两性畸形分多种类型，就该患者而言，染色体核型为46XY，激素水平检查提示T低下而促性腺激素FSH、LH水平升高，幼女型外生殖器及未进一步发育的女性内生殖器（细小子宫），目前考虑XY单纯性腺发育不全致男性假两性畸形可能性大。此类患者需与完全性雄激素不敏感综合征（完全性睾丸女性化）和46XY、17α2羟化酶缺乏相鉴别。这三类患者染色体均为46XY，外生殖器均为女性，但由于病因不同，临床表现有所差别。46XY单纯性腺发育不全患者乳房不发育，有阴道和子宫，人工周期有撤退出血，性腺为条索样；完全性雄激素不敏感综合征患者的乳房发育，阴道呈盲端，无子宫，人工周期无反应，性腺为发育不良的睾丸；而17α2羟化酶缺乏患者虽亦无乳房发育，阴道呈盲端，人工周期无反应，但患者常伴有高血压、低血钾，血清17羟孕酮显著升高，尿17酮类固醇排出量增多。

教授　同意上两位医师的分析，就染色体核型推断，该患者本应为男性个体，但为何却出现了女性外观和女性内外生殖器呢？根据胚胎的发育史，染色体核型为46XY的个体发育为男性需要两个条件：睾丸决定因子（testis　determining　factor，TDF）和雄激素。人类性腺由胚胎的泌尿生殖嵴发育形成，睾丸由中肾管发育，女性生殖器由副中肾管发育而来。在Y染色体短臂某位点含有使性腺始基发育成睾丸的基因，称为睾丸决定因子，此基因的产物是一种细胞膜表面的蛋白质，称为H2Y抗原。若原始生殖细胞的性染色体为XY，且细胞膜表面有H2Y抗原者，始基性腺将发育成睾丸。Y染色体还有一个在正常情况下不与X染色体进行重组的区域，如果这一区域发生交换，性别的染色体决定基础也许就被破坏，如此区的TDF发生缺失和移位，就势必影响个体性别表型。

近年研究认为XY单纯性腺发育不良是Y染色体上SRY基因异常所致，基因突变后不能产生H－Y抗原或缺乏抗原受体，导致胚胎早期睾丸停止发育，不分泌睾酮和副中肾管抑制因子，因此副中肾管未被抑制而发育为输卵管、子宫和部分阴道。同时因缺乏正常男性睾酮，影响中肾管及男性外生殖器的发育，结果出现女性外生殖器发育。

男性假两性畸形患者外生殖器发育异常，通过仔细的临床体格检查，对表型、性染色体核型、性腺组织学方面综合分析，才能作出全面正确的诊断和分类。该患者现有的诸多临床证据均支持XY单纯性腺发育不良的诊断。

另外，需要指出的是临床上对于有Y染色体的“女”性患者，有必要明确性腺的性质，若是发育不全的睾丸或隐睾，当患者进入青春期后，性腺容易发生癌变。本例患者B超提示有左附件区的混合性包块，且体积较大，需警惕已发生恶变的性腺，更应该施行手术明确性腺以及包块的性质。(www.xing528.com)

【第二次查房】　（入院后第5天）

住院医师　患者入院后第4天行剖腹探查术，术中见子宫细小，如拇指头大，质中、活动，双侧输卵管细小，呈条索状，可见伞端，左附件区一实性包块，7cm×6cm×6cm，包膜完整，光滑，右侧输卵管下方为条索状性腺，2cm×0．6cm×0．2cm，无腹水。切除左附件后送冷冻病理检查示精原细胞瘤，遂行双侧骨盆漏斗韧带高位结扎术，切除右侧附件、大网膜、阑尾。有两个问题请上级医师指点：①患者右侧性腺为条索样，是否有必要切除或只是行单纯性腺活检？②患者子宫细小，呈幼稚型，性腺既已切除，是否有保留的必要？

主治医师　性腺发育不全患者，特别是含有Y染色体者，容易发生性腺肿瘤。有研究表明，性腺发育不全病人性腺肿瘤的发生与Y染色体相关，且肿瘤发生的危险性在青春期前较低，青春期后随年龄增长而增加，在20～30岁达50%～70%，到40岁时达80%。故应在青春期前诊断明确后立即做性腺切除，术后予以雌孕激素替代治疗，以维持女性体态和心理状态的平衡。保留子宫者也为赠卵体外受精和胚胎移植术提供可能性。

教授　同意主治医师的观点，还需进一步说明的是该病的治疗应着眼于性别选择和性腺处理两个方面。性别选择应根据外生殖器、生殖道、性腺的优势以及家属和个人意愿、社会性别等因素综合考虑。本病人社会性别、体态和外生殖器多为女性，外生殖器条件多利于矫正为女性，塑造一个有功能的正常阴茎比阴道成形术难度大，未发育好的睾丸易发生恶变，且随年龄增长恶变率升高。青春期前切除睾丸，青春期后给予雌、孕激素周期治疗，促进和维持女性第二性征及月经来潮，预防骨质疏松及子宫内膜癌的发生。

【预后及随访】

术后7天腹部切口拆线，出院。带药：倍美力0．625mg　qd× 21天，甲羟孕酮（安宫黄体酮）4mg　bid×10天。长期人工周期治疗，定期复诊。

【最后诊断】

①XY单纯性腺发育不全；②单纯型无性细胞瘤。

【述评及相关进展】

男性假两性畸形多表现为46XY性腺发育不全和睾丸女性化综合征，极易并发性腺肿瘤。其主要特点是患者染色体核型为46XY和性腺为睾丸的男性，而社会性别多为女性，生殖管道和外阴表现型多为正常女性型和少数男性型的。男性假两性畸形主要病因是常染色体异常导致激素不能产生或其作用不能发挥或苗勒管不萎缩所致。因为Y染色体上存在着睾丸决定因子（TDF）基因，它决定原始生殖嵴向睾丸方向分化。近年来又发现Y染色体短臂上有性别决定区（SRY）基因，基因转录单位长约1　100bp。据统计约15%的46XY女性有SRY基因突变。但大多数患者无基因缺失，也无基因突变。所以SRY基因在性别决定中不是唯一的基因。性别决定与分化是一个以SRY基因为主导的、多基因参与的有序协调表达过程，迄今为止，已发现包括SRY在内的至少6种基因（SRY、SOX9、AMH、W　T21、SF21及DAX21等）参与了胚胎中性别决定从原始生殖嵴开始到两性内生殖器官形成的过程，其中任何一种基因缺失或突变都可以导致性分化异常。

46XY单纯性腺发育不全于1995年首先由Swyer提出，故又称为Swyer综合征，是性发育异常分类中性腺发育异常中的一种情况，它的性染色体检查是正常的，但由于某些因素的影响，在胚胎早期睾丸不发育，未分泌睾酮和MIS（副中肾管抑制物质），因此中肾管缺乏睾酮刺激，未能向男性发育，副中肾管未被MIS抑制而发育为输卵管、子宫与阴道上段，外生殖器不受雄激素影响而发育为女性外阴。有研究认为单纯性XY性腺发育不全的主要病因是由于SRY基因的异常或SRY蛋白作用所必需的另一种基因的功能丧失。同时，也有人认为单纯性XY性腺发育不全，属于X连锁基因异常导致，并伴有明显的家族性。

该病早期诊治对疗效及患者的生活质量有重要意义，2岁以内完成改造性别的治疗可避免给患儿造成心理压力。单纯性XY性腺发育不全的患者中有30%～60%发生生殖细胞肿瘤，是性发育异常中最易发生肿瘤的病种，恶变以性腺母细胞瘤及生殖细胞癌多见。因此，单纯性XY性腺发育不全的治疗原则是诊断明确后应切除双侧性腺，以避免肿瘤的发生。且有研究表明，患者于青春期后年龄越大，恶变机会越多，一旦确诊，宜及早切除双侧性腺，即使是条索状性腺亦应切除。

（谢梅青　洪　宇）