药物性狼疮的症状与治疗

第四节　药物性狼疮

药物性狼疮（drug—inducedlupus，DIL）是指眼用某种药物后所致的狼疮样疾病。严格地讲，DIL与狼疮样综合征不同，狼疮样综合征是指除药物因素外，食物、烟草、化妆品及染发剂等化学物质所诱发的狼疮样临床表现。1945年Hoffmann首先报道了一个19岁的男孩，服用磺胺嘧啶后出现发热、皮疹、肌痛、肾炎和血沉增快等狼疮样症状。1953年肼苯哒嗪问世不久，Morrow等注意到在服用该药的患者中，7%最终会出现狼疮样疾病。1955年发现青霉素可引起狼疮样疾病。1957年发现抗癫药物可引起药物狼疮，1962年报道了第一例普鲁卡因酰胺诱导的狼疮。1966年首次发现雷米封可引起药物性狼疮，此后又发现它可使25%的患者出现ANA阳性。至1975年，文献报道肼苯哒嗪诱导的狼疮已超过180例。至今已发现70多种药物可引起狼疮样疾病，或加重业已存在的狼疮，其中相关性较强的药物有氯丙嗪、肼苯哒嗪、异烟肼、甲基多巴、青霉胺、普鲁卡因酰胺和奎尼丁。随着新的药物包括细胞因子及其抑制剂的出现，引起狼疮样疾病的药物数目可能会增加。我国药物管理制度尚不完善，患者可以任意购药，服药，关于DIL的调查和研究刚刚开始，有关DIL的报道甚少，其原因可能为：医务人员对DIL认识不足而造成误诊或漏诊；人种不同，遗传基因的差异，我国的DIL确实很少。

一、诊断

（一)诊断标准

目前无特异的诊断标准，如患者过去无系统性红斑狼疮，在服某种药物的过程中出现狼疮临床和血清表现，停药后临床症状很快缓解，血清异常也缓慢好转，则可诊断为药物性狼疮。

（二)诊断要点

1.一般症状

半数患者可有发热和体重减轻。发热无特殊热型，可高达41℃。体重减轻各不相同。

2.皮肤

盘状红斑狼疮、蝶形红斑及其他非特异性斑疹和斑丘疹均可出现，但不如系统性红斑狼疮中常见。口腔溃疡、雷诺现象和严重脱发也较系统性红斑狼疮中少见。

3.肌肉骨骼系统

很常见，可影响80%的患者。药物性狼疮的关节炎与系统性红斑狼疮相似。通常为非畸形性的，累及多个关节，呈对称分布。单关节炎不常见。滑液通常为非炎症性的（白细胞低于2×10⁹/L），偶可发现IK细胞。肌痛见于50%的药物性狼疮，可以很严重。肌痛常为弥散性，影响近端和远端肌群。长期服用普鲁卡因酰胺的患者可有肌无力，而无药物性狼疮的其他表现。

4.胸膜炎

胸膜炎和胸腔积液常见。可在胸水中测到LE和ANA，有诊断价值。普鲁卡因酰胺诱导的药物性狼疮中肺浸润和肺实质病变比肼苯哒嗪诱导的药物性狼疮和系统性红斑狼疮多见。

5.心包炎

心包受累在普鲁卡因酰胺诱导的狼疮中比肼苯哒嗪诱导的狼疮中多见，通常症状较轻，但缩窄性心包炎，大量心包液渗出，心包填塞也有报道。某些病例中LE细胞可在心包积液中检出。

6.肾脏(www.xing528.com)

肾脏受累不常见，但轻度血尿或蛋白尿并不少见。在极少情况下可有明显肾功能受损。肾活检的病理发现与系统性红斑狼疮无区别。局灶型、膜型和伴有或不伴有新月体增殖性肾小球肾炎可见到。补体、免疫复合物沉积亦可见到。

7.实验室检查

（1）血液异常较系统性红斑狼疮少见。可有轻度贫血，白细胞减少，偶见血小板减少。普鲁卡因酰胺、甲基多巴和氯丙嗪诱导的狼疮中可有Eoombs试验阳性，但明显溶血少见。

（2）均质型ANA阳性最常见。抗Sm抗体、抗dsDNA抗体较系统性红斑狼疮中少见。

（3）药物性狼疮中ANA主要针对组蛋白，但抗组蛋白抗体对药物性狼疮不是特异的，50%～80%的系统性红斑狼疮中有抗组蛋白抗体，类风湿关节炎、Felty综合征，幼年类风湿关节炎和未分化结缔组织病中也可检得抗组蛋白抗体。

（4）系统性红斑狼疮中抗组蛋白抗体可针对所有的组蛋白，H2A—H2B或H3—H4复合物，主要针对H1和H2b。不同药物诱导的狼疮，抗组蛋白抗体的特异性也不同。普鲁卡因酰胺诱导的狼疮中的抗组蛋白抗体主要是IgG，针对（H2A—H2B）—DNA复合物和染色质。服普鲁卡因酰胺而无症状的患者的抗组蛋白抗体为IgM，针对无DNA的H2A—H2B二聚体。与普鲁卡因酰胺诱导的狼疮不同，肼苯哒嗪诱导的狼疮的抗组蛋白抗体针对更广泛的表位型，这些抗体常常针对无DNA的组蛋白，包括H3和H4，还有H3—H4、H2A—H2B和H1。在青霉胺、奎尼丁、柳氮磺胺吡啶诱导的狼疮中可测定（H2A—H2B）—DNA抗体。

（三)鉴别诊断

药物性狼疮与系统性红斑狼疮相似，但有很大区别，主要表现在：①药物性狼疮不一定满足ACR的红斑狼疮诊断标准。②药物性狼疮患者有其他疾病的表现，为治疗疾病，正在服用某种药物，如类风湿关节炎患者服青霉胺，高血压患者服用肼苯哒嗪或甲基多巴；③药物性狼疮患者的年龄较系统性红斑狼疮患者年龄大；④在药物性狼疮患者中无女性占优势的现象；⑤药物性狼疮的症状较轻，以全身症状，关节炎、胸膜炎、心包炎为主，与老年性系统性红斑狼疮相似。这些症状是可逆性的，停药后逐渐消失；⑥药物性狼疮和系统性红斑狼疮均可有AIVA、IK细胞阳性，但抗DNA抗体、抗Sm抗体在药物性狼疮中少见。

在有其他风湿病患者中，药物性狼疮的症状可被误认为是原发病加重，从而加强原发病的治疗，使病情更加严重。因此鉴别诊断应考虑到该病。

二、治疗

治疗的原则是早诊断，及时停用诱发狼疮的药物。但用药过程中血清ANA从阴性转为阳性不是停药的指征，因为其中只有一小部分患者出现临床症状，发展成药物性狼疮。自身免疫性疾病患者在服用致狼疮药物的过程中若出现ANA或抗组蛋白抗体，这时应立即停止可疑药物，一旦停用致病药物，大部分药物性狼疮的症状是自限性的，无需特殊治疗。

肌肉骨骼症状可用非甾体消炎止痛药控制。对难治病例如易出现肾、胃肠不良反应的老年人，可采用短程低剂量（5～10mg/d）泼尼松治疗。通常浆膜炎可用非甾体消炎止痛药治疗。但对严重的心包渗出，需要大剂量泼尼松（20～60mg/d）治疗。肾脏受累轻微，一般不需要治疗，但少数情况下，肾功能进行性坏死，活检证实有红斑狼疮性肾炎，治疗应与系统性狼疮相同。

某些药物诱导的狼疮缓解后，再用该药物可引起狼疮复发。因此医生应选择其他药物。

一般认为，系统性红斑狼疮患者应尽量避免使用易诱发药物性狼疮的药物，鉴于至今发现可引起药物性狼疮的药物有70多种，药物作用涵盖各个方面，如全面禁用，则几乎无药可用。出现药物性狼疮的毕竟是极少数，一般的做法是，当需要时，这些药物仍可使用。

(李丹丹)