第五节 成人斯蒂尔病
成人斯蒂尔病（adultonsetstill＇sdisease，AOSD）是一组病因和发病机制不明，临床以高热、一过性皮疹、关节炎（痛）和白细胞升高为主要表现的综合征。其名称的来源可追溯到一个世纪前。1896年Bannatyne首先描述了幼年类风湿关节炎全身型的症状和体征，第2年英国的医师GeorgerStill报道在22例儿童RA中有12例为全身型，1924年以全身型起病的幼年RA被称为斯蒂尔病，1971年Bywater等系统报道了14例成人斯蒂尔病的临床特征与儿童斯蒂尔病相同，1973年才正式命名为成人斯蒂尔病。但当时同时并用的名称有成人变应性亚败血症、超敏性亚败血症、Willer—Fanconi综合征或Wissler综合征、成人发病的幼年类风湿关节炎及成人急性发热性幼年风湿病性关节炎等，直到1987年国际上统一采用成人斯蒂尔病命名后，本病作为一种独立性疾病，已得到广泛的承认。
一、流行病学
成人斯蒂尔病也包括在儿童期发病、到成年期才出现全身症状的病例（儿童型成人斯蒂尔病）或在儿童期发生的斯蒂尔病至成年期复发的连续性病例，这些病例约占总病例数的12%。成人斯蒂尔病的发病年龄从14～83岁不等，尤以16～35岁的青壮年多发，男女患病率基本相等或以女性为多［女男比例为（1.1～2）∶1］，病程2个月到14年。本病呈世界性分布，无种族差异及地区聚集性。发病情况各家报道不一，如发病率在法国约为0.16/10万，在日本男性和女性分别为0.22/10万和0.34/10万，而日本男性和女性的患病率则分别为0.73/10万和1.47/10万，国内尚无这方面的报道。
二、病因及发病机制
本病的病因和发病机制未明，一般认为与感染、遗传和免疫异常有关。妊娠和使用雌激素可能具有诱导疾病发生的作用。
（一)感染
由于本病的临床征象类似于感染性疾病，因而推测其病因可能与感染因素相关。有作者发现，多数患者（约占63%）发病前有上呼吸道感染病史，发病时有咽炎或牙龈炎，血清抗“O”滴度升高，咽拭子培养有链球菌生长，Fanconi还从患者感染齿槽中培养出链球菌，并将其制备成疫苗做自身注射后而获痊愈，提示成人斯蒂尔病与链球菌感染有关。另外，有人在部分患者血清中检测到抗肠耶尔森菌、流产布鲁菌、风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、副流感病毒、EB病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、细小病毒、肺炎支原体或鼠弓形虫的抗体，部分患者血清中存在葡萄球菌A免疫复合物，故认为成人斯蒂尔病的发病与这些微生物的感染有一定关系。但除咽拭子培养外，在其他病变组织中从未分离出细菌和病毒，且至今不能确认特定的感染因子，也未见集体发病及家族性发病的报道，故尚不能确定感染在发病中的作用。
（二)遗传
据报道成人斯蒂尔病与人类白细胞抗原Ⅰ类抗原和Ⅱ类抗原有关，包括HLA—B8、Bw35、B44、DR4、DR5和DR7等，提示本病与遗传有关，但上述HLA阳性位点与临床表现及诊断的相关性均缺乏资料。
（三)免疫异常
有研究认为，成人斯蒂尔病患者存在细胞免疫和体液免疫异常。
（1）病变滑膜中有淋巴细胞和浆细胞浸润伴滤泡形成，滑膜内层有IgG、IgM、RF和补体的存在，滑液中有可溶性抗原抗体复合物存在伴有补体减少。滑液中白细胞增高而无细菌存在、高度提示免疫反应。
（2）活动期患者血清TNF—α、IL—1、IL—2、sIL—2R及IL—6水平升高，缓解期sIL—2R和IL—6水平仍高于正常，说明缓解期仍有T、B细胞的活化。
（3）T辅助细胞减少，T抑制细胞增高，T淋巴细胞总数减少，淋巴细胞转化率、E—玫瑰花结试验和OT试验反应下降。疾病活动时，T细胞受体—γδ表型阳性的T淋巴细胞（TCR—gammadeltaTcells）升高，并与血清铁蛋白和C反应蛋白密切相关。T细胞受体—γδ表型阳性的T淋巴细胞是一种新发现的T细胞亚群，具有分泌多种细胞因子的功能和细胞毒活性。
（4）疾病活动时部分患者存在一些自身抗体，如抗组蛋白抗体和抗心磷脂抗体等，还有部分患者存在抗红细胞抗体和抗血小板抗体等。
（5）血清总补体、C3和C4可降低。
（6）血清循环免疫复合物可升高。在疾病活动时，血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和（或）IgE升高，并出现高球蛋白血症。
以上研究提示成人斯蒂尔病可能是由于易感个体对某些外来抗原如病毒或细菌感染的过度免疫反应，造成机体细胞和体液免疫调节异常，从而引发发热、皮疹和关节炎等一系列临床表现。
三、病理
本病无特异性病理改变，诊断价值不大。滑膜表现为非特异性滑膜炎，滑膜细胞轻度到中度增生，血管充血，淋巴细胞和浆细胞浸润伴滤泡形成，滑膜内层细胞IgG、IgM和类风湿因子染色阳性。淋巴结为非特异性炎症，部分淋巴结显示T淋巴细胞瘤样免疫原性增生，有时有淋巴结坏死。皮肤表现为真皮出现轻度或中度的毛细血管周围多形核白细胞或单核细胞浸润，胶原纤维水肿，极个别为非特异性脂膜炎。肌肉呈水肿及非特异性炎症：肝活检多为门脉区的炎性浸润，主要由淋巴细胞和浆细胞组成，少数病例显示为轻度间质性肝炎、局灶性肝炎样坏死或淀粉样变。心脏表现为间质性心肌炎、纤维素渗出性心包炎和心瓣膜的炎性病变。肾脏活检显示肾小球基膜增厚，肾小管萎缩和间质炎细胞浸润，少数有淀粉样变性。
四、临床表现
本病临床表现复杂多样，常有多系统受累，主要表现为发热、皮疹和关节炎（痛），次要表现有咽痛、淋巴结肿大、肝大、脾大及浆膜炎等。
（一)发热
为本病的重要表现之一，几乎见于所有的患者。通常是突然高热，一天一个高峰，偶尔一天两个高峰。以高热为主，体温多超过39～40℃，一般在午后或傍晚时达到高峰，体温持续3～4h后无须处理自行出汗，在早晨体温降至正常。也有患者开始为中低热，在2～4周后出现高热，部分患者体温不规则，在全天任何时候都可出现高热。热型以弛张热多见，其他有不规则热和稽留热等。发热前约半数患者出现畏寒，但寒战少见。热程可持续数天至数年，反复发作。发热时皮疹和关节症状加重，热退后皮疹可隐退，关节症状减轻。多数患者虽然长期发热，但一般情况良好，无明显中毒症状。
（二)皮疹
皮疹是本病的另一主要表现，85%以上的患者在病程中出现皮疹，其表现为弥漫性充血性红色斑丘疹，有时有轻度瘙痒感，一般分布于颈部，躯干和四肢伸侧，也可出现于手掌和足跖，皮疹形态多变，有的患者还可呈荨麻疹、结节性红斑或出血点。皮疹出现时间无规律性，多随傍晚发热时出现，并随清晨热退后而消失，即昼隐夜现之特点。呈一过性，皮疹消退后不留痕迹，但少数可遗有大片色素沉着。部分患者在搔抓、摩擦等机械刺激后皮疹可加重或表现明显，称为Koebner征。皮疹活检为皮肤胶原纤维肿胀和毛细血管周围炎细胞浸润，极个别为非特异性脂膜炎。
（三)关节和肌肉症状
关节痛和关节炎为本病的主要临床表现之一，但可以很轻，以致容易被忽略。一般起病较为隐匿，多为关节及关节周围软组织疼痛、肿胀和压痛。任何关节均可受累，最常侵犯的关节是膝关节，约占85%；其次是腕关节，约占74%；另外，有半数患者出现肘、踝、髋、肩、近端指间关节和跖趾关节受累，约1/3的患者有掌指关节受累及约1/5的患者影响远端指间关节。最初仅影响少数几个关节，随后可发展为多个关节。受累关节的外观和分布与类风湿关节炎相似，但本病患者的滑膜炎多轻微且短暂。关节液是炎性的，中性粒细胞升高，一般为（2.0～75）×109/L。关节症状和体征往往随体温下降而缓解。部分患者在发热多日或数月后才出现关节表现。一般而言，关节周围骨质侵蚀和半脱位现象少见，大多数患者热退后不遗留关节畸形。少数多关节和近端指间关节受累者亦可发生慢性关节损害，腕掌和腕关节受累可在多年以后出现强直。少数颈椎、颞颌关节和跖趾关节受累者也可发生关节强直。多数患者发热时出现不同程度的肌肉酸痛，少数患者出现肌无力及肌酶轻度升高。
（四)咽痛
咽痛见于50%的患者，常在疾病的早期出现，有时存在于整个病程中。发热时咽痛出现或加重，热退后缓解。咽部检查可见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生，扁桃体肿大。咽拭子培养阴性，抗生素治疗对这种咽痛无效。
（五)淋巴结肿大
本病早期往往有全身浅表淋巴结肿大，尤以腋下及腹股沟处显著，呈对称性分布，质软，有轻压痛，无粘连，大小不一。部分患者出现肺门及肠系膜淋巴结肿大，可造成腹部非固定性疼痛。肠系膜淋巴结坏死，可出现剧烈腹痛。体温正常后肿大的淋巴结缩小或消失。
（六)肝脾
大约半数患者肝大，一般为轻至中度肿大，质软。约3/4的患者有肝功能异常，丙氨酸转移酶升高。部分患者有黄疸，但碱性磷酸酶、γ—谷氨酰转肽酶、肌酸磷酸激酶一般正常。症状缓解后，肝脏可恢复正常，少数患者出现酶—胆分离现象、亚急性肝坏死、急性肝功能衰竭，以致死亡。脾脏轻至中度肿大、质软、边缘光滑，疾病缓解后可恢复正常。
（七)心脏损害
本病的心脏损害表现以心包病变多见，其次为心肌炎，心内膜炎少见。临床表现为心悸、胸闷、心律失常和充血性心力衰竭等。心包炎一般起病隐匿，仔细听诊可闻及心包摩擦音，超声心动图可见积液，罕见心脏压塞。部分患者出现心包缩窄。心肌病变一般不影响心脏功能。
（八)肺和胸膜病变
可出现咳嗽、咳痰、胸闷和呼吸困难等症状。肺部损害表现为浸润性炎症、肺不张、肺出血、间质性肺炎及淀粉样变性等，或出现成人呼吸窘迫综合征。胸膜病变为纤维素性胸膜炎、胸腔积液和胸膜肥厚等。痰培养及胸水培养阴性。部分患者由于长期应用激素及免疫抑制药，可出现肺部细菌感染或结核感染等。
（九)腹痛
约1/4的患者出现腹痛或全腹不适、恶心、呕吐和腹泻等。腹痛往往由肠系膜淋巴结炎、功能性肠梗阻或腹膜炎所致，少数患者因剧烈腹痛被误为外科急腹症而行剖腹探查术，个别患者合并消化性溃疡、阑尾炎或胰腺炎等。
（十)神经系统病变
本病神经系统病变少见，可累及中枢和周围神经系统，出现脑膜刺激症及脑病，包括头痛、呕吐、癫痫、脑膜脑炎、颅内高压等。脑脊液检查多数正常，偶有蛋白含量轻度升高，脑脊液培养阴性。
（十一)其他
肾脏损害较少见，一般为轻度蛋白尿，以发热时明显。少数出现急性肾小球肾炎、肾病综合征、间质性肾炎及肾衰竭等。其他损害包括乏力、脱发、口腔溃疡、虹膜睫状体炎、视网膜炎、角膜炎、结膜炎、全眼炎、停经、贫血和弥散性血管内凝血等。少数患者病情反复发作多年后发生淀粉样变性。另外，本病患者可对多种药物和食物过敏。
五、实验室检查及辅助检查
（一)血常规和骨髓检查
90%以上的患者外周血白细胞总数增高，一般为（10～20）×109/L，也有报道高达50×109/L，呈类白血病反应。白细胞升高以中性粒细胞增高为主，分类一般在0.9以上，中性粒细胞核左移而嗜酸性粒细胞不消失。在无胃肠道失血的情况下出现持续性和进行性贫血，多为正细胞正色素性贫血，也可为小细胞低色素性贫血或大细胞正色素性贫血，个别患者表现为溶血性贫血。半数以上的患者血小板计数高达300×109以上，疾病稳定后恢复正常。
骨髓象易见到中毒性粒细胞，易被报告为“感染性骨髓象”，与败血症有相似之处，但不同之处在于与败血症相比，本病的颗粒缺乏粒细胞，核浆发育不平衡粒细胞和巨幼变粒细胞比例较高，而核分叶过多粒细胞少见，巨核细胞数量较少且易见病态巨核细胞，骨髓细菌培养阴性。
（二)血清铁蛋白
血清铁蛋白是一种多亚基的立体形蛋白，具有强大的铁结合和储备能力。在正常人，血清铁蛋白的高低可表明铁的过多或缺乏，而某些其他因素如炎症和恶性疾病等可使其合成增加，肝细胞损害可使其释放入血增多，铁蛋白受体数量的下降可导致铁蛋白的清除下降。自从20世纪80年代以来，人们就已发现血清铁蛋白升高是成人斯蒂尔病的特征之一，可作为本病诊断的参考点，其敏感性和特异性分别为74.8%和83.2%。有80%以上的成人斯蒂尔病患者血清铁蛋白水平升高，常高出正常上限5倍或更高，尤其在急性期更为明显，并常与疾病的活动度相关，可作为观察疾病活动和监测治疗效果的指标。成人斯蒂尔病出现铁蛋白升高的具体机制尚不清楚，可能与铁蛋白受体数量的下降相关。值得注意的是，有多种疾病也可出现血清铁蛋白水平的明显升高（高于正常上限5倍），如Lee等经检测1826例患者后发现的肝脏疾病（尤其是血色素沉着症和戈谢病）、肾脏疾病、癌症和多种感染（尤其是获得性免疫缺陷综合征）等，因而血清铁蛋白的阳性预告值较低。
最近有报道认为，血清铁蛋白的升高如结合血清糖基化铁蛋白（glycosylatedferritin，GF）的持续低下（＜20%）更有利于成人斯蒂尔病与其他疾病（如感染和肿瘤）的鉴别。GF在成人斯蒂尔病的活动期和非活动期均保持在低的水平。
（三)其他实验室检查
血沉明显增快，多在100mm/h以上。C反应蛋白轻度或中度升高。90%以上患者的抗核抗体和类风湿因子阴性，少数患者可出现低滴度的抗核抗体和类风湿因子，类风湿因子阳性往往提示患者可能发展为类风湿关节炎。免疫球蛋白和γ球蛋白可以升高，血清丙氨酸转氨酶、直接胆红素和间接胆红素均可升高，清蛋白降低，球蛋白升高，甚至血氨升高。在合并肌炎的患者肌酸激酶和乳酸脱氢酶等升高。血液和体液的病原学检查（血培养、OT试验、肥达试验、抗“O”、乙型及丙型肝炎病毒表面标志物、结核菌素纯蛋白衍生物试验和抗HIV抗体等）阴性。CEA、AFP、体液找癌细胞等均为阴性。可有病毒抗体水平的升高，其中有抗风疹病毒抗体、EB病毒抗体，但以副流感病毒抗体升高最常见。如有关节积液，通常为炎性的，中性粒细胞升高，一般为（2.0～75）×109/L。
（四)影像学检查
各项影像学检查包括X线片、CT或MRI等均无感染或肿瘤迹象，而可发现肝、脾和淋巴结肿大。关节炎患者在疾病早期可见软组织肿胀和关节附近骨质疏松，少数反复或持续存在的关节炎则可见关节软骨破坏及骨糜烂，在受累的关节附近骨膜下常见线状新生骨。晚期亦可出现关节间隙狭窄、关节强直及关节半脱位。常累及腕关节、膝关节和踝关节。少数患者有颈椎受累的报道。比较特征性的放射学改变是腕掌和腕间关节非糜烂性狭窄，可导致骨性强直，与类风湿关节炎比较，其发生率分别高出6倍及11倍。
六、诊断
本病目前尚无统一的诊断标准，比较一致的认识是对出现高热、一过性皮疹、关节炎和白细胞及中性粒细胞升高的患者在排除感染、风湿、恶性肿瘤及其他各种发热原因之后可考虑诊断成人斯蒂尔病。现将临床常用的成人斯蒂尔病的几种诊断标准列举如下。
（一)美国风湿病学会制订的诊断标准
1.主要条件
（1）持续性或间断性发热。
（2）易消失的橙红色皮疹或斑丘疹。
（3）关节炎。
（4）白细胞或中性粒细胞增加。
2.次要条件
咽痛、肝功能异常、淋巴结肿大、脾大及其他器官受累。具有上述四项主要依据者可确诊。具有发热和皮疹中一项主要条件，再加上一项以上次要条件可怀疑本病。
（二)日本成人斯蒂尔病研究委员会制订的标准
1.主要条件
（1）发热不低于39℃，并持续1周以上。
（2）关节痛持续2周以上。
（3）典型皮疹。
（4）白细胞增高不低于10×109/L，包括中性粒细胞不低于0.80。
2.次要条件
（1）咽痛。
（2）淋巴结肿大和（或）脾大。
（3）肝功能异常。
（4）类风湿因子和抗核抗体阴性。
3.排除
（1）感染性疾病（尤其是败血症和传染性单核细胞增多症）。
（2）恶性肿瘤（尤其是恶性淋巴瘤、白血病）。
（3）风湿病（尤其是多动脉炎，伴发关节外征象的风湿性血管炎）。
具有以上主要和次要条件的五项或五项以上标准，其中应有至少两项主要标准，并排除上述所列疾病者，可确立诊断。
（三)Calabro标准
（1）无其他原因的高峰热（39℃或更高），每日1～2个高峰。
（2）关节炎或关节痛或肌痛。
（3）抗核抗体和类风湿因子阴性。
（4）本条中至少具有以下两项：类风湿皮疹，全身性淋巴结病，肝大，脾大，一种心肺表现（胸膜炎、肺炎、心包炎、心肌炎）及中性粒细胞增加。
（5）排除其他原因的高热、皮疹、关节炎或关节痛。
具有以上全部五条可确诊。有学者认为，上述日本诊断标准和Calabro标准特异性强，可用于确诊、鉴别诊断及指导临床工作。而美国风湿病学会的标准简单、易记、应用较广，可作为初步诊断用。
七、鉴别诊断
由于本病主要是临床诊断，无特异性诊断指标，故在诊断时必须排除其他与发热、皮疹和关节炎有关的疾病。如：①感染性疾病：病毒感染（乙型肝炎病毒、风疹病毒、微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等），亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎双球菌菌血症，淋球菌菌血症及其他细菌引起的菌血症或败血症，结核病，莱姆病（Lyme病），梅毒和风湿热等。②恶性肿瘤：白血病，淋巴瘤等。③结缔组织病：系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、混合性结缔组织病等。④血管炎：结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、血栓性血小板减少性紫癜、大动脉炎等。⑤其他疾病：血清病、结节病、原发性肉芽肿性肝炎、克罗恩病（Crohn病）等。
（一)败血症
本病多呈弛张热，体温高峰时多在39℃以上，发热前有明显寒战及其他中毒症状，皮疹常为出血点，经血行播散的关节炎多为单发及大关节，且局部红、肿、热、痛明显。血、骨髓及关节液培养获阳性结果，抗生素治疗有效。可与成人斯蒂尔病鉴别。(www.xing528.com)
（二)淋巴瘤
本病的发热，贫血，淋巴结肿大，肝脾大、皮肤改变，易与成人斯蒂尔病相混淆。其特点是进行性淋巴结肿大，质韧，部分粘连，热程可呈持续性发热或周期性，热型不定；皮肤改变常为浸润性斑块、结节等；多部位淋巴结或皮肤活检及骨髓穿刺为鉴别二者的重要依据。
（三)系统性红斑狼疮
本病虽亦以多系统损害为主要表现，如发热、皮疹、关节炎、肌痛、肝脾大及淋巴结肿大、心包炎等。但患者白细胞减少，血小板降低，尿蛋白、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体等阳性有助于和成人斯蒂尔病鉴别。
（四)类风湿关节炎
本病以手、足小关节对称性疼痛、肿胀及晨僵为主要表现，关节损害持续时间超过6周，类风湿因子阳性，较少出现高热、皮疹等全身表现，可作鉴别。
八、西医治疗
目前本病仍无统一的治疗方案。本病的治疗目标是抑制全身的炎症反应，减轻受累脏器病变，防止复发及保持关节功能。根据炎症反应的程度、有无内脏病变及持续性关节炎等，而单独给予非类固醇抗炎药物或与糖皮质激素并用，或加用细胞毒药物或慢作用药物等。炎症反应的程度可参考热型、血沉、C反应蛋白、白细胞数和血清铁蛋白等，其具体的治疗原则如下：关节症状轻微，无脏器病变时可单独给予足够量的非类固醇抗炎药或阿司匹林（3～6g/d）。全身症状明显，并有关节炎，但无脏器病变的患者，可应用非类固醇抗炎药或中等剂量的糖皮质激素。全身症状重且伴有脏器病变时，必须使用中至大剂量的糖皮质激素。对持续进行性关节炎可加用慢作用药物，必要时进行关节外科手术。对糖皮质激素耐受或复发或必须持续中等剂量以上糖皮质激素而不能减量时可加用免疫抑制药。有内脏受累者尽早加用免疫抑制药。
（一)非类固醇抗炎药
单用非类固醇抗炎药对部分患者（占10%～30%）能取得良好疗效，如控制发热，减轻全身症状和关节炎症，这组患者一般病情较轻，预后较好。但对多数患者来说，不能完全控制其高热和皮疹且应用剂量较大，如吲哚美辛150mg/d、双氯芬酸钠150mg/d或布洛芬2.4g/d等，常引起严重的不良反应，包括胃肠道出血、溃疡和肝脏损害等，甚至还有弥散性血管内凝血的报道。国外推崇应用肠溶阿司匹林100mg/（kg.d），分3～4次口服，剂量较大，易引起胃肠道损害及弥散性血管内凝血等，国内较少使用。但作为临时退热药物，吲哚美辛、阿西美辛、双氯芬酸钠或阿司匹林常被选用。
（二)糖皮质激素
糖皮质激素是治疗本病的主要药物，它可抑制巨噬细胞产生IL—1和TNF—α，抑制巨噬细胞向T淋巴细胞递呈抗原并抑制花生四烯酸系列产物的生成，具有抗炎和抑制免疫反应的功能。其有效率为76%～95%。当出现下列情况时，应及时应用糖皮质激素：非类固醇抗炎药物疗效不佳或引起严重不良反应、肝功能异常、大量心包积液、心脏压塞、心肌炎、严重肺炎、血管内凝血或其他脏器损害等。对于多数患者来说，一般开始剂量为泼尼松0.5～1.0mg/（kg.d），有些患者需1～2mg/（kg.d）方能有效，足量的糖皮质激素可在第2天或1周内控制发热、皮疹和关节痛等症状，肿大的肝脾和淋巴结也日渐缩小，但白细胞计数和血沉恢复正常往往需2周到1个月甚至更长时间。应待症状消失及实验室指标正常后再开始缓慢减少泼尼松剂量，每1～2周减药2.5～5mg，后期减药更要谨慎，最后用最小有效剂量维持较长一段时间，总疗程不宜少于3～6个月。一般认为早期应足量，必要时治疗初期可以应用甲泼尼龙或氢化可的松等静脉冲击治疗急重症患者，待病情平稳后再换成口服制剂，维持较长时间。减量过早过快易出现病情反复。在减量过程中，如出现发热且持续时间达1周、并能除外其他原因时，应考虑复发，此时可加大泼尼松剂量直到病情缓解。在激素治疗期或减量期偶尔出现的发热，可临时加用不良反应小的非类固醇抗炎药。应用激素过程中应警惕可能发生的严重不良反应如撤药危象、加重感染、骨质疏松、无菌性骨坏死及诱发和加重消化道溃疡等。
（三)免疫抑制药及慢作用药物
对有突出的全身症状或非药物性的脏器损害，需长期大剂量应用糖皮质激素才能控制者，或易出现激素的严重不良反应或有应用激素的禁忌证（如糖尿病和高血压等）需尽早减量者，宜不失时机地加用免疫抑制药如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和雷公藤总甙等，环磷酰胺50mg每日1～3次，硫唑嘌呤50mg每日1～3次，甲氨蝶呤5～15mg每周一次，雷公藤总甙10～20mg每日3次，应用8～10周，注意药物的不良反应。应用激素加免疫抑制药治疗时，感染机会明显增加需引起重视。对关节炎有慢性化倾向者宜加用改善病情药物，如金诺芬、青霉胺、甲氨蝶呤、氯喹和柳氮磺吡啶等。其应用剂量和方法与治疗成人类风湿关节炎相似。多数学者认为，每周小剂量的甲氨蝶呤对成人斯蒂尔病的慢性关节炎和慢性全身性病变有良好的疗效，一般开始使用5mg，每周1次，以后根据患者有无不良反应酌情加大剂量，最大剂量不超过每周15mg。尽管甲氨蝶呤可能存在潜在的口腔炎、肝毒性和血液系统毒性等，但只要在一定剂量范围内并注意定期观察和检查（开始3个月每2周查1次血、尿常规和肝、肾功能，以后每1～3个月查1次），本药应用是安全的，为预防可能发生的口腔炎和肝损害，可同时补充叶酸。另外，氯喹对轻微的全身性病变，如乏力、发热、皮疹等疗效较好。
（四)其他
由于本病发病急而病情重，酷似严重细菌感染，在未排除严重细菌感染的，需在发病初期经验性应用抗生素，同时积极寻找感染灶和进行感染方面的实验室检查。一般用足量抗生素5～7d，仍无疗效又未找到感染灶者，宜及时停用抗生素。长期应用大剂量抗生素易引起严重不良反应，或反易引起药物热。对于严重的成人斯蒂尔病患者可试用大剂量免疫球蛋白静脉注射或环孢素治疗。用免疫球蛋白200～400mg/（kg.d）静脉注射，连续3～5d，必要时4周后重复1次。有学者曾应用霉芬酸酯（骁悉）治疗数例患者，也取得了良好的疗效。也可联合中医中药治疗。近来，国外有报道对常规治疗无效的患者应用TNF—α抑制药如infliximab（嵌合性人/鼠单克隆抗体）等取得了良好疗效，如Cavagna等应用infliximab治疗3例经皮质激素和MTX疗效不佳的慢性和活动性成人斯蒂尔病，第0、2、6周分别静脉注射3mg/kg，以后每周15mg，随访50周，所有3例患者的病情很快得到控制，但有1例患者在第5次注射时出现荨麻疹而退出试验。
总之，对成人斯蒂尔病的治疗、须注意临床效果和药物不良反应之间的矛盾，既要控制病情，又不至引起严重的药物不良反应，以求得最佳疗效。
九、中医诊疗
（一)概述
中医学认为本病属于“热痹”、“内伤发热”、“虚劳”等，也有认为属“温病”范畴。内经即有热痹的论述，如《四时刺逆从论》曰：“厥阴有余病阴痹，不足病生热痹”。《金匮要略.痉湿喝病脉证治》也有“病者一身尽疼、发热、日晡所剧者”的描述。《脉因证治》中则提到“热痹之症，肌肉热极，唇干燥，筋骨痛不可按，体上如鼠走状”。《丹溪心法》则描述为“痛有定处，赤肿灼热，或浑身壮热。”
（二)病因病机
成人斯蒂尔病起因多由于外感风湿热邪，或感受风寒湿邪之后从热而化，或感受时行疫毒、暑湿之邪，致使卫表不和，渐及经络、关节、脏腑而成本病。
（1）时行疫毒，或暑湿之邪，侵及人体，病及表卫，致表卫失和则出现发热头痛症状。火热上炎则见咽痛。邪滞经络关节则有全身肢节疼痛等症。邪由卫入气则见发热而热势鸱张，邪由气转营则发热之时伴见舌红绛、皮疹隐隐症状。
（2）外感风湿热邪，或感受风寒湿之后，郁积日久转而化热，致使风湿热邪侵及经络、关节、筋脉，使血脉瘀阻，津液凝聚，而出现关节肿大、热痛、局部掀肿、屈伸不利，伴见皮疹斑块、结节等症状。
（3）阴血不足，瘀血阻滞：外感时疫毒邪暑湿，以及感受风湿热邪日久，热伤阴津，必致阴血不足，可出现身疲乏力、口干、低热不退、五心烦热等症。邪气阻滞经络关节，日久也致血脉不利，虽经治疗热势减退，也可留有关节肌肉疼痛、皮疹不消、胸部闷痛、心悸、气短等症状。
本病的基本病机是外感时疫、暑湿及风湿热邪，致表卫不和，气营两伤，经络关节痹阻，并内侵脏腑。病位或在表、在气、在营，也可在经络，关节、血脉，与心、肺、胃、肝等脏腑也息息相关。本病的性质初期以邪实为主，而邪实多是风、湿、热、瘀。后期伤及正气，也可见气阴两伤，特别是阴血亏虚的症候。
（三)辨证治疗
1.热犯肺卫证
主证：恶寒，间歇弛张热，咽痛，发热时出疹，为丘疹或荨麻疹色红或鲜红，可有胸闷、咳嗽、头痛，可伴关节痛，口干微渴。舌边尖红苔少，脉浮数。
治法：清肺泄热，宣卫透邪。
方药：栀翘汤加减。金银花25g，连翘20g，虎杖20g，荆芥10g，防风10g，薄荷10g，柴胡10g，桔梗10g，蝉蜕6g，甘草6g。水煎服，1日1剂。
加减：热毒症状明显加蒲公英15g，板蓝根15g；发热甚加石膏20g，知母15g；头胀痛加桑叶15g，菊花15g；咽痛甚加玄参15g，马勃15g；口干咽燥甚加沙参12g，天花粉15g。
2.气营两燔证
主证：壮热，口渴，烦躁不安，发热时伴胸腹、面部、颈及四肢红斑，或夹有疹点，色鲜红或深红，或兼关节肿痛，或兼衄血。舌苔黄，脉洪数。
治法：清气凉血，泄火解毒。
方药：白虎汤合清营汤加减。生石膏30g（先煎），知母15g，生地黄15g，玄参15g，牡丹皮10g，赤芍10g，丹参15g，竹叶15g，金银花20g，连翘15g，防己6g。水煎服，1日1剂。
加减：口渴甚加天花粉15g，麦冬15g，石斛15g；咽痛明显加马勃12g，黄芩15g；便秘甚加大黄15g，芒硝15g；关节痛甚加桂枝12g；烦躁不安加莲子心12g，栀子12g。
3.热入血分证
主证：高热、体若燔炭，躁扰，甚至神志迷蒙、谵语，发疹时见斑疹分布密集，色如胭脂或紫黑，可有衄血、吐血、便血，色鲜红或暗红。舌深绛，脉沉数实或细数。
治法：凉血解毒。
方药：犀角地黄汤加减。水牛角粉30g，牡丹皮30g，石斛15g，生地，黄30g，金银花20g，连翘15g，生石膏30g（先煎），玄参20g，知母15g，侧柏叶15g，茜草15g，丹参15g。水煎服，1日1剂。
加减：高热持续不退加羚羊角粉2g，生石膏改为60～90g；阴虚甚加麦冬15g；关节肿痛重加秦艽15g，防己15g。
4.风湿热痹证
主证：关节疼痛，灼热红肿，伴发热、口渴、烦闷不安，皮疹隐隐，肌肉酸痛。舌质红苔黄燥，脉滑数，多见于以关节炎为突出表现者。
治法：祛风除湿，清热通络。
方药：白虎加桂枝汤加减。生石膏30g（先煎），知母15g，桂枝10g，金银花藤20g，海桐皮15g，威灵仙15g，防己10g。水煎服，1日1剂。
加减：发热甚加重石膏用量；关节痛甚加桑枝30g；皮疹明显加生地黄20g，牡丹皮10g，赤芍15g；口渴、烦躁不安加莲子心15g，麦冬15g，竹叶15g。
5.阴虚血瘀证
主证：低热持续不退，五心烦热，两颧潮红，盗汗，身疲乏力，皮疹隐隐未净，腹中隐痛夜间尤甚，关节酸痛而胀，口干尿赤。舌质嫩红或兼瘀斑，苔薄白或薄黄而干，脉细微数。多见于病程恢复期。
治法：养阴退热、活血化瘀。
方药：青蒿鳖甲汤合增液汤加减。青蒿10g，炙鳖甲15g（先煎），知母10g，生地黄15g，牡丹皮10g，玄参15g，麦冬10g，地骨皮10g，红花10g，赤芍10g，生甘草6g。水煎服，1日1剂。
加减：身疲乏力明显加太子参15g，西洋参6g；口干渴甚加沙参15g，天花粉15g；虚热骨蒸加秦艽12g，柴胡12g；关节痛明显加威灵仙15g，海桐皮15g，姜黄10g。
（四)专方治疗
1.加味秦鳖饮
秦艽9g，生鳖甲30g，生地黄15g，知母9g，当归6g，地骨皮9g，牡丹皮6g，青蒿6g，黄芩6g，银柴胡9g，白芍9g，乌梅3g。水煎服，1日1剂，治本病辨证阴虚发热者，河南马荫笃治疗10例，均获治愈。
2.海桐稀莶饮
稀莶草、海桐皮、忍冬藤、桑枝、生意苡仁各30g，知母、蒿根、防己、秦艽各10g，鸡血藤15g。关节痛甚，日久不愈甚至变形，加丹参、土鳖虫、蜈蚣，片姜黄；局部红肿甚加黄柏；气虚甚加黄芪；水煎服，1日1剂，每周5剂，治23例，服9～16剂基本治愈13例，有效10例。
3.青蒿鳖甲汤合清骨散加减
青蒿9g，鳖甲15g，知母9g，生地黄9g，地骨皮9g，秦艽9g，牡丹皮9g，银柴胡9g，黄芩9g，太子参15g，川黄连1.5g，白薇9g。
4.加味乌头汤
川乌3g（白蜜同煎），麻黄3g，生黄芪12g，白芍15g，生薏苡仁30g，虎杖30g，生甘草12g。水煎服，1日1剂。治本病证为气血虚弱、风湿侵袭者。
（五)单验方治疗
（1）柳枝或西河柳50～100g，水煎服，每天1次，可连服14d，对热痹患者有益。
（2）黄花菜根50g，水煎去渣，冲黄酒内服，每天2次，连服数天，适用于热痹患者。
（3）茄子根15g，水煎服。1天1次，连服数天，也可用茄子根（或白茄根）90g，浸入500ml白酒中，3天后服用，每次饮15ml，每日2次，连服7～8d，本方适用于热邪偏胜、红肿热痛的热痹患者。
（4）赤小豆粥：赤小豆30g，白米15g，白糖适量，先煎赤小豆至熟，后加白米做粥，适应于脾虚湿热型。
（5）木瓜汤：通痹止痛。木瓜4个，蒸熟去皮，研烂如泥；白蜜1kg。将两物调和匀，放人净瓷器内盛之。每日晨起，用开水调1～2匙饮用。凡属湿热阻滞经脉而引起的筋骨疼痛，可服用此汤。
（6）防风苡米粥：清热除痹。防风10g，薏苡仁10g，水煮，每El1次，连服1周。
（7）果汁饮：湿热痹痛，肝肾阴虚，热蒸汗出者，常服食梨、苹果、橘等之果汁。
（8）石榴皮150g，母鸡1只。治湿热痹。将鸡去毛及内脏，切块，加石榴皮同煮汤调味服食。可连服数日。
（9）葛根60g，金银花藤45g，丝瓜络15g，路路通12g，水煎分3次服，1日1剂，治本病证属热痹、湿热痹者。
（10）五加皮10g，忍冬藤30g，水煎服，治本病证属热痹、湿热痹者。
（11）桑枝尖30g，怀山药10g，汉防己10g，丝瓜络30g，水煎服，治本病证属热痹、湿热痹者。
（12）海桐皮12g，薄荷、川牛膝、羌活各3g，生地黄、薏苡仁各15g，五加皮、地骨皮各9g，水煎服，治本病证属热痹、温热痹者。
（13）虎杖30g，白酒1匙，酒水同煎，1日1剂，水煎服，治本病证属热痹、湿热痹者。
（14）青风藤15g，汉防己10g，水煎服，治本病证属热痹、湿热痹者。
（六)针灸治疗
1.体针
（1）风热犯卫证：取曲池、合谷、列缺、尺泽穴，针用泻法，1日1次，7次为1个疗程。
（2）气营两燔证：取足三里、合谷、内关穴，针用泻法，上星点刺出血，1日1次，7次为1个疗程。
（3）热入血分证：取合谷、曲池、血海、膈俞穴，针用泻法，三棱针刺委中穴出血，1日1次，7次为1个疗程。
（4）风湿热痹证：取大椎、曲池、合谷、足三里穴，针用泻法，1日1次，7次为1个疗程。
（5）阴虚血瘀证：取血海、天井、膈俞、合谷、曲池穴，针用泻法或平补平泻法，1日1次，10次为1个疗程。
2.耳针
（1）风热犯卫证：取肺、肾上腺、脾、皮质下穴，每次留针10～15min，间日1次，3～5次为1个疗程。以王不留行贴压穴位，2～3天1次，轮换穴位。
（2）气营两燔证：取耳尖或屏尖放血、脾、肺、肾上腺穴，每次留针10～15min，间日1次，3～5次为1个疗程。
（3）热入血分证：取耳尖或屏尖放血，脾、肾上腺，皮质下穴，每次留针10～15min，间日1次，3～5次为1个疗程。
（4）风湿热痹证：取肺、肾上腺、内分泌穴，每次留针10～15min，间日1次，2～5次为1个疗程。以王不留行贴压穴位，2～3天1次，轮换穴位。
（5）阴虚血亏证：取脾、肾、肾上腺、皮质下穴，每次留针10～15min，间日1次，3～5次为1个疗程。以王不留行贴压穴位，2～3天1次，轮换穴位。
十、预后
多数患者的预后良好，1/5的患者在1年内可获缓解，1/3的患者反复1～2次后病情完全缓解，其余的患者表现为慢性病程，主要是慢性关节炎。少数患者发展至严重的关节破坏，并可导致关节强直，甚至需行关节置换术。还有少数患者在激素治疗过程中死于败血症、结核病、腹膜炎、急性肝功能衰竭、淀粉样变性及弥散性血管内凝血，或者在治疗期间不明原因地突然死亡。
(张 剑)
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