第四节 Felty综合征
Felty综合征又称关节炎—粒细胞减少—脾大综合征，首先由Felty于1924年报道，1932年Hanrahan把具有类风湿关节炎、脾肿大和粒细胞减少的三联征称为Felty综合征。它是类风湿关节炎（RA）的一种特殊类型，多发于40～50岁，已患类风湿关节炎10年以上，关节病变较严重的患者，男女患病率之比为1∶2，临床较少见，患病率约占类风湿关节炎患者的1%左右。95%的患者HLA—DR4阳性，其发病率在不同地区种族有差异，在白种人的发病率较高，而在美洲黑人及亚洲人的发病率较低。
一、发病机制及病理
Felty综合征的发病机制不清，推测与多因素引起的免疫功能异常有关。此综合征引起粒细胞减少的机制为以下几点。
（一)循环池中的粒细胞移走加速
（1）吞入或表面包裹免疫复合物导致粒细胞功能受损，被网状内皮系统移走的速度加快。
（2）患者外周血中存在针对粒细胞表面抗原的特异性抗体，抗原与抗体结合，致粒细胞破坏增多。
（3）通过黏附因子作用，中性粒细胞黏附于激活的内皮细胞表面，这种边缘池在所有的Felty综合征中均增加。
（二)粒细胞生成减少
（1）部分患者的骨髓对粒细胞减少无代偿性增生，因为体液和T细胞抑制了正常骨髓的克隆性生成。
（2）脾脏内产生粒细胞生成抑制因子。其中T细胞骨髓抑制机制更常见。
发病病理：关节表现为类风湿关节炎的各个不同阶段的典型表现。脾肿大（240～2400g）的非特异性改变为具有大的生发中心脾淋巴滤泡过度增生，内有网状细胞和浆细胞。肝脏病变为间质淋巴细胞浸润与结节性增生，严重者引起肝静脉阻塞和门脉高压。
二、临床表现
（一)类风湿关节炎
类风湿关节炎常为Felty综合征的首发症状，但其关节症状较一般类风湿关节炎严重，有明显的关节畸形和功能障碍，约1/3的病例有非活动性滑膜炎。该病病程较长，一般在其关节炎出现数年到数十年以上才出现脾肿大等症状，也有个别发生在关节炎之前。
（二)脾肿大与粒细胞减少
脾肿大与粒细胞减少相隔数年先后发生，目前研究显示两者无显著相关性。脾肿大程度不等，多数呈中度肿大，偶有巨脾，一般于超声检查时才发现。据研究报道Felty综合征患者的平均脾脏重是正常人的4倍。白细胞减少以粒细胞减少显著，最低时可达0.1×109/L。当白细胞减少时病人的关节症状可缓解或静止。在感染或其他应激状态下，白细胞可恢复正常，但很少超过正常。
（三)关节外表现
本病较类风湿关节炎有更多。体重减轻、全身不适如发热、疲倦、厌食等较常见，可在确诊前数月即出现；皮肤病变可见身体远端暴露部位还可出现橘皮样黄色色素沉着、紫斑，尤其是胫骨前，可能与小血管病变致红细胞淤滞及血管外渗有关。25%的患者出现下肢溃疡，可能是血管炎所导致。其他的血管炎表现有表层巩膜炎、心包炎和周围神经炎。
（四)继发感染
由于白细胞减少和激素的不恰当应用，使得该病患者感染的几率较大，约60%的病人有一处以上的继发感染。除非粒细胞低于1000/mm3，粒细胞减少的程度与感染的严重性并无明显关系。感染致病菌为普通的葡萄球菌、链球菌和革兰阴性杆菌。发生部位以皮肤和呼吸道常见，其他部位也可出现，表现为淋巴结肿大、胸膜炎、肺炎、骨髓炎、化脓性关节炎、口腔溃疡和败血症等，严重时可危及生命，抗生素治疗效果明显。
（五)肝脏轻度肿大
约60%的患者出现，约1/4的患者伴有碱性磷酸酶和转氨酶的升高。组织异常包括结节性再生性增殖、门静脉纤维化、肝窦淋巴细胞浸润、枯否细胞增殖，其中肝结节性再生性增殖是Felty综合征特征性肝病变，在系统性红斑狼疮及其他结缔组织病中较少见。25%的Felty综合征患者有肝结节性再生性增殖，常合并有门静脉高压、食管静脉曲张和胃肠道出血。
当本病患者的肝或脾明显肿大一年以上时，就要考虑肝或脾发生淀粉样变的可能。因肝脏极度肿大变硬者多见于肝淀粉样变和脂肪变性，此时病人出现发热、疲乏、食欲不振、明显消瘦、贫血、皮肤污灰色、舌呈漆色、肝掌现象、紫癜和出血、胆固醇降低、肝功能异常等表现。此外，Felty综合征患者患肿瘤的危险性增高，尤其是非霍奇金淋巴瘤。
三、辅助检查
（一)骨髓检查
多显示骨髓增生活跃，幼稚细胞相对增加，三系相对成熟障碍，HLA—DR4T细胞占90%以上。少数情况下骨髓出现髓样活性抑制或淋巴细胞浸润增加。
（二)血常规
呈中度低色素性贫血，红细胞寿命缩短。约38%的患者伴有血小板轻度减少，中性粒细胞显著减少，严重时可小于1×109/L，淋巴细胞无明显变化。外周血中CD3+、CD8+、CD56+LGLS（大颗粒淋巴细胞）和CD57+T细胞增多。
（三)免疫检查(www.xing528.com)
红斑狼疮细胞检查阴性，Coomb试验阴性，R—F乳胶凝集试验常阳性。RF阳性率达98%，且滴度较高，ANA的阳性率62%～80%，抗中性粒细胞胞浆抗体阳性率为77%，其中大多数针对乳铁蛋白HLA—DR4阳性率78%，血清中免疫球蛋白增高，A/G倒置多见，补体水平正常，少数降低。大多数患者免疫复合物阳性，且阳性率远高于其他类风湿关节炎患者。
（四)组织活检
下肢溃疡处活检显示动脉炎伴纤维蛋白样坏死和轻度炎症，血管闭塞。肝脏活检可能显示结节性再生性增殖。
四、诊断
Sienknech等提出Felty综合征诊断标准为以下几点。
（1）符合类风湿关节炎的诊断标准。
（2）体检或B超发现脾肿大。
（3）外周血白细胞少于4.0×109/L或中性粒细胞减少至2.0×109/L以下，血小板少于100×109/L。
（4）无其他原因解释的脾大或粒细胞减少。
如有淋巴结改变、贫血、体重下降、反复发热、易感染等非特异性改变，则更支持该病的诊断。若女性患者有类风湿关节炎病史，脾肿大、白细胞总数小于4.0×109/L，骨髓象示粒细胞成熟受阻，声像图类似肝脏肿大脾肿大，并排除由白血病、肝硬化门脉高压、红斑狼疮、结核、药物反应、淀粉样变、疟疾、细菌性心内膜炎、恶性网状细胞增多症等原因引起的脾肿大及粒细胞减少症，应考虑本病的可能。
五、鉴别诊断
本病须与其他引起关节炎、脾大或粒细胞减少的疾病相鉴别，如系统性红斑狼疮，两者均有关节症状和血液系统的改变，但Felty综合征的中性粒细胞减少明显，而系统性红斑狼疮的淋巴细胞减少更为明显。当类风湿关节炎合并骨髓增生异常、肝硬化、恶性网状内皮肿瘤、淀粉样变、细菌性心内膜炎、药物反应、结节病、结核和其他慢性感染时也可出现Felty综合征的相关症状，在诊断Felty综合征前必须排除上述疾病。
六、治疗
Felty综合征的治疗与RA类似，对其血液异常主要是治疗原发病，控制疾病活动度，血液学异常随原发病缓解而好转。所用的药物主要有下面几种。
（一)慢作用抗风湿药
治疗类风湿关节炎的改变病情药在Felty综合征中也广泛使用，可以改善粒细胞减少的程度。目前使用金制剂、来氟米特、柳氨磺吡啶、青霉胺、环磷酰胺（CTX）、甲氨蝶呤、羟氯喹等治疗均有报道。甲氨蝶呤是目前应用最多的药物，疗效明显，部分患者随访时间达1年以上，没有复发或继发感染。最近有报道用柳氨磺吡啶及甲氨蝶呤治疗后的患者血清中新蝶呤水平显著下降，证实此类药物可直接抑制或杀伤激活的免疫活性细胞，对于缓解和控制病情具有积极的意义。
（二)促粒细胞生成药
促粒细胞生长因子可以有效地提高粒细胞数量，有助于防治感染。部分学者提出粒细胞集落刺激因子（G2CSF）或粒单系集落刺激因子（GM2CSF）与泼尼松、环孢素的联合应用可成功逆转Felty综合征的粒细胞减少症并减轻感染的危险性，但也要注意不良反应，如潮红发热或发生中性粒细胞碎裂性脉管炎等。最近的资料显示这些患者应用G2CSF或GM2CSF应控制在使中性粒细胞数目大于1000/mm3以上的最低剂量。
（三)激素
激素在Felty综合征的治疗中较为常用。目前国内外学者对激素的应用持谨慎态度，认为小剂量对白细胞减少不能有效的改善，而大剂量可升高白细胞，但减量后会反跳，且易引起继发感染，故中等剂量的激素治疗Felty综合征可能有效。激素和免疫抑制剂（如环磷酰胺、甲氨蝶呤）联合用药，适用于淋巴细胞介导的骨髓功能受抑制的患者。
（四)脾切除
用于药物治疗无效且病情较严重的患者。若合并反复感染和严重贫血伴发出血或重度的粒细胞减少，在粒细胞低于1000/mm3时可考虑行脾切除，能使80%的患者血象、抗感染能力和关节症状得以改善，短期内有效，但长期缓解者仍不到30%～40%，其余病例多于数年内再度恶化或死于感染，可能是持续的免疫复合物介导粒细胞破坏所致。
此外，长期使用激素的患者脾切除危险性较大。国外已有报道成功运用腹腔镜进行Felty综合征的脾切除术，手术的损伤及风险较常规手术有所降低，但疗效还有待研究。近年Nakamura等以放射介入治疗引起部分脾梗死来治疗粒细胞减低，10年随访的效果还比较令人满意，但只是小样本的研究，其具体疗效还有待进一步证实。
（五)对症治疗
用抗原性尽可能小的抗生素控制感染，因为许多抗生素可加重体内已存在的免疫反应，因此应用抗生素治疗感染时应慎重选择。
七、预后
本症少数患者可自然缓解，在几年内可无症状，但自愈的可能性极小。Felty综合征的寿命明显低于普通人群及无关节外表现者，猜测关节外表现是否与Felty综合征患者的死亡有关。如果不能及早诊断Felty综合征，常因白细胞过低不能或不敢使用DMARDs而延误治疗，也是Felty综合征愈后差的原因。因此早期诊断和及时的治疗是改善本病的预后的关键。
(张 剑)
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