第三节 血清阴性滑膜炎综合征
一、概述
血清阴性滑膜炎综合征，也有人称为缓和的、血清阴性的、对称性滑膜炎伴凹陷性水肿（RS3PE），是一种病因未明的特殊类型的关节炎。RS3PE表现为以急性多关节炎和水肿，类风湿因子阴性，对小剂量类固醇激素有显著疗效为特征。本病多在二年内可完全缓解。1985年和1990年McCarty报告了23例病人的特殊临床表现，首次提出该病的特点为上肢缓和对称性滑膜炎伴有手背可凹陷性水肿，当时认为本病是血清阴性关节炎的一种特殊类型。也有学者将其归类于类风湿关节炎的特殊类型。近年来国内外报道不断增加，国内自1992年以来也有相关报道。本病发病率约为0.25%，比风湿性多肌痛（PMR）略低。本病好发于男性，特别是老年男性多见，偶可见于青壮年。男女比例约为2∶1～3∶1。发病年龄多超过55岁，平均年龄69岁。美国白种人为多。
目前认为RS3PE是一组异质性疾病，病因不明，可能与环境或季节因素、感染、遗传因素、神经传导物质紊乱有关。该病的基本病理改变为滑膜炎，以屈（伸）肌腱鞘滑膜的炎症为其显著特点，水肿的原因不明，Hung等认为可排除充血性心力衰竭、肾病综合征和甲状腺功能减退引起的水肿。
从1997年至今，越来越多的报道提示RS3PE不是一种独立的疾病，许多学者认为其与多种疾病，包括自身免疫性疾病和恶性肿瘤相关。Berthier报道的13例RS3PE中，2例发展为风湿性多肌痛，晚期出现周围性脊柱关节病，但无发展为类风湿关节炎者。Magy报道了一例74岁男性经滑膜活检确诊同时患有RS3PE和关节淀粉样变性。Ehrenfeld等认为RS3PE是血液病的风湿病学表现，有报道RS3PE继发于骨髓增生异常综合征（MDS）、非霍奇金淋巴瘤，合并慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）等。Sibilia等报道了6例RS3PE，其中4例合并前列腺癌，1例胃癌，1例腹部腺癌，并认为RS3PE与实质性肿瘤，尤其是腺癌相关。Olivo报道了一例RS3PE合并子宫内膜癌，对小剂量激素反应差，全子宫切除术后RS3PE的症状和实验室异常即消失。
二、诊断思路
（一)病史要点
病史采集时需询问主诉、现病史、既往史、个人史和家族史，并详细询问关节相关病史，包括肿瘤发病的情况及家族肿瘤史，排除副肿瘤性风湿症。
1.发病情况
本病多见于老年病人，较PMR少见。发病年龄多超过55岁，平均年龄74岁，与PMR相仿，男女比例约为2∶1，男性病人多见，起病急剧，诊断前病程约平均1.6月，症状轻微，疾病可在3～36个月内完全缓解。
2.关节表现
典型表现为对称性周围关节滑膜的急性炎症。关节症状主要为累及双侧腕关节、手掌屈肌腱鞘及手小关节的炎症，双侧肘、肩、髋、膝、踝及足关节均可受累。按关节受累的几率依次为：掌指关节（MCP）、近端指间关节（PIP）、腕关节、肩关节、膝关节、踝关节和肘关节；Olive等报道的27例RS3PE中，掌指关节受累22例（81.5%），近端指间关节受累19例（70.4%）、腕关节15例（55.5%）、肩关节13例（48%）、膝关节9例（33.3%）、踝关节7例（25.9%）和肘关节3例（11.1%）。关节症状有疼痛及僵硬，水肿和关节炎常同时发生。呈对称性分布，手背明显可凹陷性水肿，足和胫前水肿可存在，部分病人因双手背、腕肿胀及屈肌腱鞘滑膜炎症显著，而产生腕管综合征。
3.关节外表现
一般可无系统症状，仅9%的患者有轻度全身表现，症状轻微。可有全身乏力，低热、倦怠等非特异性症状。部分病人有近侧肢带肌的疼痛和僵硬。Pariser报道了一例水肿为非对称性的RS3PE患者，在无水肿的一侧出现了局部肢体的麻痹。
（二)查体要点
RS3PE患者水肿和关节炎症表现突出，呈对称性分布。水肿累及腕、屈肌腱鞘，手背明显可凹陷性，整个手鼓胀如戴有拳击手套，足和胫前水肿可存在，部分病人因双手背屈肌腱鞘滑膜炎症显著，约22%的患者产生腕管综合征。跖趾关节受累可能无症状，按压时可有疼痛。受累腕、肘和手运动受限可持续存在，症状较轻，一般不影响日常生活。
（三)辅助检查
部分病人可出现轻度贫血，为正细胞正色素性贫血。ESR及CRP明显升高。McCarty首先报道的10例RS3PE中，ESR平均为55mm/h；Robot报道的13例中，ESR平均为62mm/h，CRP平均为73mg/L，RF阴性。Berthier报道的13例RS3PE中，有一例RF阳性，但最终并没有发展成为类风湿关节炎。ANA呈阴性或低滴度阳性。Dudler等报告的一例男性RS3PE，ANA1：320阳性，数月后确诊为前列腺癌广泛骨转移。RS3PE的HLA—B27检查：McCarty的报道，10例均HLA—B27阴性，6例HLA—B7阳性，3例HLA—DR4阳性；Mouly报道了一例HLA—B27阳性的RS3PE，合并有膀胱癌。近年来HLA—B7与RE3PE的关系日趋受到重视，Finnell认为RE3PE患者的HLA—B7阳性率约为50%。Berthier的报道，12例RS3PE中5例HLA.B7阳性，阳性率42%。X线检查未显示骨质炎症及侵蚀性骨质破坏，可合并有骨关节炎的X线表现。滑液检查呈炎症表现，可有白细胞数增加或减低，但较RA为低。黏蛋白试验一般正常。Sibilia等报道了2例RS3PE合并前列腺癌的患者，血清IL—6的水平很高，治疗后明显下降。
（四)诊断标准
诊断目前尚无严格、统一的标准，按照McCarty的描述和多数学者的看法，归纳为以下几点：①老年起病（年龄大于50岁）；②急性发作；③对称性多关节炎伴肢端可凹性水肿，在6～18个月内缓解；④属持续性良性疾病，无侵蚀、畸形或其他形式的关节损害；⑤RF和ANA阴性；⑥糖皮质激素治疗有良效；⑦病情缓解后不再复发。
（五)诊断流程（图5—1)
图5—1 RS3PE诊断流程图
（六)鉴别诊断
RS3PE是老年性风湿病中并不少见的病种，常常需要与其他老年性风湿病鉴别。副肿瘤性风湿病往往也表现为血沉快，尤其伴有关节症状时，需加以鉴别。(www.xing528.com)
1.晚发SLE
女性多见，男女之比约1∶4，从出现症状到确诊时间为32.5个月，可有关节痛、关节炎、皮疹，且肺纤维化、浆膜炎、血细胞减少、周围神经病和继发性干燥综合征多见。
2.老年类风湿关节炎
男女之比约1∶1，占类风湿关节炎的10%～48%，类风湿因子检出率66%～89%，低者32%，倾向急性发作，大关节、向心性关节受损明显，关节损害严重，全身情况相对较差。
3.强直性脊柱炎
多见于男性，年龄多在15～40岁，也有60岁以后发病的报道，但仅占少数。本病主要侵犯中轴关节，易导致脊柱关节骨性强直、椎间韧带钙化，脊柱X线呈竹节样改变，手足小关节极少受累，可见非对称性下肢大关节炎。95%RF呈阴性。
4.反应性关节炎
为急性发病的结膜炎、尿道炎和关节炎三联症。青年男性多见，起病急，发病前常有肠道或泌尿道感染史，老年男性发病还与前列腺炎症有关，以外周大关节（尤其下肢关节）非对称性受累为主，可见非对称性骶髂关节炎，关节外表现为结膜炎、尿道炎、龟头炎、溢脓性皮肤角化病及发热等。患者中80%HLA—B27阳性，类风湿因子阴性。
5.骨关节炎
为退行性骨关节病。多见于中年以上病人，随年龄增加发病率增加，以负重关节如膝、髋、脊柱受累多见，可有远端指间关节（DIP）及近端指间关节（PIP）骨性增生，关节肿胀局限，受累关节疼痛在活动后加重，无晨僵或晨僵轻，无发热等全身症状。血沉正常。类风湿因子阴性。X线相可见关节间隙狭窄、软骨下骨硬化、边缘性骨赘及囊性变。
6.痛风
痛风性关节炎好发于中老年男性，常反复发作，好发于单侧跖趾关节及跗关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及指关节，关节及关节周围软组织红肿、皮温增高，急性发作时60%左右患者血尿酸增高。可见关节及耳郭等部位出现痛风石。
7.风湿性多肌痛症（PMR）
女性多见，发病年龄多在70岁左右；受累关节为肩、腕、髋和膝，手关节受累少见，滑膜炎症轻微或无，无凹陷性水肿，实验室检查为非特异性炎症表现。PMR和RS3PE鉴别起来较为困难。有人报道，在177例PMR患者中，有21例（11.86%）表现明显的四肢末梢肿大伴凹陷性水肿。GRS3PE与PMR患者的症状十分类似，有的患者甚至达到PMR的诊断标准。但PMR诊断前病程长，平均3个月；全身症状约为60%；10%左右的PMR病理检查有巨细胞动脉炎；治疗时间也较RS3PE长，平均14～22个月；泼尼松起始剂量及累积剂量均较RS3PE大。
8.副肿瘤性风湿病
越来越多的报告表明副肿瘤性风湿病早期易误诊为RS3PE，可见于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌、恶性组织细胞纤维瘤等。肿瘤患者全身情况差，往往发热，对小剂量激素反应差，应提高警惕，及早发现，及早治疗。
三、治疗措施
主要为对症处理，可用小剂量激素、非甾体消炎药、甲氨蝶呤及羟基氯喹等药，小剂量泼尼松10～20mg/d对消肿非常有效，平均起始剂量为17.5mg/d。平均1～3周症状和水肿消失，逐步减量可于数月内停药。
四、预后评估
本病预后良好。大多数患者1年以后获得完全缓解，不易复发。但Berthier等报道的13例RS3PE中，随访3～172个月，有2例复发，复发和初发的临床表现没有区别。
五、展望
对RS3PE认识时间还很短，发病机制的研究还不深入，诊断标准还需进一步统一，临床转归等还需进一步观察。
(张 剑)
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