新生儿败血症（neonatal septicemia）指新生儿期细菌或其他病原菌侵入血液循环，并在其中繁殖和产生毒素所造成的全身性感染，有时还在体内产生迁移病灶，现已将真菌、病毒及原虫列入病原体内。败血症是新生儿期的危重病症以及造成新生儿死亡的主要原因之一，其发病率占活产婴儿的1‰～10‰，占极低出生体重儿的1．64‰，长期住院者发病率可高达300‰，病死率为10%～50%。狭义的败血症仍是指新生儿细菌性败血症（neonatal bacterial sepsis）。败血症与菌血症（Bacteriemia）两个名词常混用，但两者之间应有区别。菌血症是指细菌短暂侵入血液循环，并无毒血症（Toxemia）等任何临床表现。若机体免疫功能强于细菌的致病力，则可将其迅速清除，但若机体的免疫功能弱于细菌的致病力，则可发展为败血症。败血症与脓毒血症（Sepsis）的含义常常混淆，前者应从血中培养出致病微生物，脓毒血症的致病因子包括血培养能生长的细菌、真菌，还包括血培养不能生长的病毒及原虫等。全身炎症反应综合征（systemic inflamatory response syndrome，SIRS）和（或）多系统器官功能衰竭（multiple system organFailure，MSOF）是两者的共同发展归属。
一、病 原 学
新生儿败血症的致病菌随着抗生素的应用不断发生变化，欧美国家20世纪40年代以A组溶血性链球菌占优势，20世纪50年代以金黄色葡萄球菌为主，20世纪60年代以大肠埃希菌占优势，20世纪70年代以后B组溶血性链球菌成为最多见的细菌，大肠埃希菌次之，克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌、沙门菌也颇为重要。我国新生儿败血症病原菌以葡萄球菌和大肠埃希菌为主，凝固酶阴性葡萄球菌主要见于早产儿，尤其是长期动静脉置管患者；金黄色葡萄球菌主要见于皮肤化脓性感染；产前或产时感染以大肠埃希菌为主的革兰阴性杆菌较常见；气管插管机械通气患儿以革兰阴性细菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、沙门菌等多见。近十几年来，病原菌有很大变迁。在革兰阳性菌中，凝固酶阴性葡萄球菌不断增加，国内文献报道占全部培养细菌的16．7%～69%，金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌构成比下降。研究还发现，近年条件致病菌所致新生儿败血症逐渐增加，耐药菌株明显增多，有多重耐药趋势。
二、发病机制
1．新生儿败血症的感染途径有以下几种。
（1）宫内感染：母亲孕期有感染（如败血症等）时，细菌可经胎盘血行感染胎儿。
（2）产时感染：产程延长、难产、胎膜早破时，细菌可由产道上行进入羊膜腔，胎儿可因吸入或吞下污染的羊水而患肺炎、胃肠炎、中耳炎等，进一步发展成为败血症。也可因消毒不严、助产不当、复苏损伤等使细菌直接从皮肤、黏膜破损处进入血中。
（3）产后感染：最常见，细菌可从皮肤、黏膜、呼吸道、消化道、泌尿道等途径侵入血液循环，脐部是细菌最易侵入的门户。
2．新生儿败血症易感因素包括以下三个方面。
（1）母亲的病史：母亲妊娠及产时的感染史（如泌尿道感染、绒毛膜羊膜炎等），母亲产道特殊细菌的定植，如B组溶血性链球菌、淋球菌等。
（2）产科因素：胎膜早破，产程延长，羊水浑浊或发臭，分娩环境不清洁或接生时消毒不严，产前、产时侵入性检查等。
（3）胎儿或新生儿因素：多胎，宫内窘迫，早产儿、小于胎龄儿，长期动静脉置管，气管插管，外科手术，对新生儿的不良行为如挑“马牙”、挤乳房、挤痈疖等，新生儿皮肤感染如脓疱病、尿布性皮炎及脐部、肺部感染等也是常见病因。
三、临床表现
1．全身表现 ①体温改变：可有发热或低体温；②少吃、少哭、少动、面色欠佳、四肢凉、体重不增或增长缓慢；③黄疸：有时是败血症的唯一表现，严重时可发展为胆红素脑病；④休克表现：四肢冰凉，伴花斑纹，股动脉搏动减弱，毛细血管充盈时间延长，血压降低，严重时可有弥散性血管内凝血（DIC）。
2．各系统表现 ①皮肤、黏膜：可有硬肿症，皮下坏疽，脓疱疮，脐周或其他部位蜂窝织炎，甲床感染，皮肤烧灼伤，瘀斑、瘀点，口腔黏膜有挑割损伤；②消化系统：可出现厌食、腹胀、呕吐、腹泻，严重时可出现中毒性肠麻痹或坏死性小肠结肠炎，后期可出现肝脾增大；③呼吸系统：表现为气促、发绀、呼吸不规则或呼吸暂停；④中枢神经系统：易合并化脓性脑膜炎，表现为嗜睡、激惹、惊厥、前囟张力及四肢肌张力增高等；⑤心血管系统：可出现感染性心内膜炎、感染性休克表现；⑥血液系统：可合并血小板减少、出血倾向；⑦泌尿系统感染；⑧其他：骨关节化脓性炎症、骨髓炎及深部脓肿等。
四、并 发 症
1．化脓性脑膜炎 新生儿败血症最易并发该病，部分有发热、抽搐等神经系统症状，但有时神经系统症状并不明显，因此要提高警惕，及早做脑脊液检查。
2．肺炎或肺脓肿 出现气促、发绀等呼吸系统症状。
3．迁移性病灶 如蜂窝织炎、骨髓炎和肾盂肾炎也偶可发生。
4．多脏器功能障碍综合征 感染扩散严重可引起多脏器功能损害。
五、实验室检查
1．细菌学性检查
（1）血培养：尽量在应用抗生素前严格消毒下采血做血培养，疑为肠源性感染者应同时做厌氧菌培养，疑为真菌感染需同时做真菌培养，有较长时间用青霉素类和头孢类抗生素者应做L型细菌培养。血培养是诊断新生儿败血症的“金标准”，但也可能存在假阳性和假阴性的结果。血培养假阴性结果与标本采集时期、培养液及采血量有关。研究发现，培养前使用抗生素血培养阳性率只有20%，培养前未使用抗生素培养阳性率明显升高，可达75%。采血量过少可导致血培养假阴性，新生儿血培养最低采血量一般要求1ml。血培养假阳性结果与采血所需时间、采血部位及采血操作过程有关系。国外主张从2个部位分别采血做培养可减少皮肤污染而导致的假阳性，外周静脉采血应避开股静脉，以减少会阴部细菌污染及避免发生穿破髋关节的危险。
（2）涂片及其他部位细菌培养：①直接涂片找细菌，出生后感染可取脐分泌物等直接涂片找到细菌。怀疑产前感染者，出生后1h内取外耳道内分泌物或胃液做涂片找多核细胞和胞内细菌，必要时可进行培养，若阳性表示宫内羊水被污染，但小婴儿不一定发病。②尿液以及脑脊液等细菌培养，可用耻骨联合上穿刺法取尿液做细菌培养以及脑脊液做细菌培养，必要时感染的脐部、浆膜腔液以及所有拔除的导管头均应送细菌培养。如细菌培养结果与血培养结果一致，对诊断最具可靠性。③病原菌抗原及DNA检测，用已知抗体测体液中未知的抗原，对溶血性链球菌和大肠埃希菌K1抗原可采用对流免疫电泳，乳胶凝集试验及酶链免疫吸附试验（ELISA）等方法，对已使用抗生素者更有诊断价值；采用16SrRNA基因的聚合酶链反应（PCR）分型、DNA探针、荧光定量PCR等分子生物学技术，具有高度的特异性和敏感度，有助于败血症的早期诊断。
2．非特异性检查
（1）白细胞计数：新生儿周围血象的白细胞总数波动很大，白细胞总数可高可低，出生12h以后采血结果较为可靠。新生儿白细胞明显增高（≤3d者WBC＞25×109／L；＞3d者WBC＞20× 109／L）或减低（＜5×109／L），应高度怀疑感染的存在。感染严重时白细胞减少更为常见，但白细胞减少也可出现在母亲妊高征、先兆子痫、脑室周围出血、惊厥发作、溶血病等。
（2）白细胞分类：杆状核细胞／中性粒细胞（immature／totalneutrophils，I／T）≥0．16，特别是白细胞总数增多或减少伴有杆状核增多意义更大。在白细胞总数不增高的败血症中，白细胞形态改变更有诊断价值，中性粒细胞出现球形包涵体常占0．5，出现中毒颗粒也很常见。
（3）血小板计数：血小板计数＜100×109／L提示新生儿败血症的可能。败血症引起血小板减少的主要原因为血小板非免疫性破坏。新生儿败血症中血小板降低程度是疾病严重度的相关因素，病情越重其降低越明显，当感染控制后血小板又升至正常，可作为监测病情、判断疗效及预后的一个客观指标。(www.xing528.com)
（4）C反应蛋白（CRP）：其水平的高低与炎症反应及组织损伤密切相关，与感染危重程度呈正相关。新生儿CRP是在胎儿期由肝产生的，出生后以微量形式存在于血清中，当机体发生急性炎症时，6～8h后即可升高，＞15μg／ml提示有细菌感染。研究显示，CRP诊断新生儿败血症敏感度为33．77%，特异度为96．51%，较WBC计数相比有较高的敏感性和特异性，是诊断新生儿败血症的重要指标。当机体处于持续感染状态时，CRP持续升高且居高不下，经治疗好转或治愈后，CRP迅速降至正常。因而可作为预示感染和观察疗效的客观指标之一。
（5）微量血沉≥15mm／1h。
（6）降钙素原（PCT）：PCT是一种降钙素前体，含116个氨基酸残基的糖蛋白，PCT在1993年首次被认为是严重细菌感染引起的疾病发展过程、严重程度及预后的监测有效指标。正常情况下PCT在血清中含量很低，发生感染后2～6h迅速上升，6～12h达高峰，并与疾病的严重度呈正相关。PCT主要由新生儿自身合成，脐血PCT水平与新生儿血PCT水平在判断细菌感染上存在一致性，脐血PCT可作为新生儿宫内感染的早期诊断指标。细菌性败血症患儿血清PCT均增高，而病毒感染或细菌定植的患儿PCT则正常或轻度增高，PCT≥1ng／ml对鉴别细菌或病毒感染的特异性、敏感性优于CRP和IL－6。
（7）白介素－6（IL－6）：IL－6是诱导B细胞分泌免疫球蛋白和T细胞激活酶增殖的主要因子，在新生儿败血症感染早期时明显升高，其水平的高低与疾病的严重程度有关，但IL－6半衰期短，在感染早期达到高峰后在循环中很快消失。因此联合CRP检测更有助于新生儿败血症的诊断。
（8）最近国内外已有学者研究提出血清可溶性细胞间黏附分子、CD64、CD11b、NO水平及血清肿瘤坏死因子（TNF）的增高，均可作为其早期诊断的指标，在诊断新生儿败血症和判断预后均有一定的价值。
六、诊断及鉴别诊断
1．确定诊断 具有临床表现并符合下列任一条：①血培养或无菌体腔内培养出致病菌；②如果血培养标本培养出条件致病菌，则必须与另次（份）血或无菌体腔内或导管头培养出同种细菌。
2．临床诊断 具有临床表现且具备以下任一条：①非特异性检查1～5项≥2条。②血标本病原菌抗原或DNA检测阳性。
七、治 疗
（一）抗菌药物应用
1．抗生素使用一般原则 ①临床诊断败血症，在使用抗生素前收集各种标本，不需等待细菌学检查结果，即应及时使用抗生素。②根据病原菌可能来源初步判断病原菌种，病原菌未明确前可选择既针对革兰阳性菌又针对革兰阴性菌的抗生素，可先用两种抗生素，但应掌握不同地区、不同时期有不同优势致病菌及耐药谱，经验性地选用抗生素。③一旦有药敏结果，应做相应调整，尽量选用一种针对性强的抗生素；如临床疗效好，虽药敏结果不敏感，亦可暂不换药。④一般采用静脉注射，疗程10～14d。合并凝固酶阴性葡萄球菌及革兰阴性菌所致化脓性脑膜炎者，疗程14～21d。
2．主要针对革兰阳性菌的抗生素 ①青霉素与青霉素类：如为链球菌属（包括溶血性链球菌、肺炎链球菌、D组链球菌如粪链球菌等）感染，首选青霉素G。对葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，青霉素普遍耐药，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林（邻氯青霉素）等。②第一、二代头孢菌素：头孢唑林为第一代头孢中较好的品种，主要针对革兰阳性菌，对菌有部分作用，但不易进入脑脊液；头孢拉定对球菌作用好，对杆菌作用较弱。第二代中常用头孢呋辛，对比第一代稍弱，但对革兰阴性及β－内酰胺酶稳定性强，故对革兰阴性菌更有效。③万古霉素：作为二线抗革兰阳性菌抗生素，主要针对耐甲氧西林葡萄球菌。
3．主要针对革兰阴性菌的抗生素 ①第三代头孢菌素：优点是对肠道杆菌最低抑菌浓度低，极易进入脑脊液，常用于革兰阴性菌引起的败血症和化脑，但不宜经验性地单用该类抗生素，因为对金葡菌、李斯特杆菌作用较弱，对肠球菌完全耐药。常用药物有头孢噻肟、头孢哌酮（不易进入脑脊液）、头孢他啶（常用于铜绿假单胞菌败血症并发的化脑）、头孢曲松（可作为化脑的首选抗生素，但新生儿黄疸时慎用）。②哌拉西林：对革兰阴性菌及凝固酶阴性葡萄球菌均敏感，易进入脑脊液。③氨苄西林：虽为广谱青霉素，但因对大肠埃希菌耐药率太高，建议对该菌选用其他抗生素。④氨基糖苷类：主要针对革兰阴性菌，对葡萄球菌灭菌作用亦较好，但进入脑脊液较差。阿米卡星因对新生儿易造成耳毒性及肾毒性，如有药敏试验的依据且有条件监测其血药浓度的单位可以慎用，不作为首选，并注意临床监护，奈替米星的耳、肾毒性较小。⑤氨曲南：为单环β－内酰胺类抗生素，对革兰阴性菌的作用强，β－内酰胺酶稳定，不良反应少。
4．针对厌氧菌 可用甲硝唑。
5．其他广谱抗生素 ①亚胺培南＋西司他丁：为新型β－内酰胺类抗生素（碳青霉烯类），对绝大多数革兰阳性及革兰阴性需氧和厌氧菌有强大杀菌作用，对产超广谱β－内酰胺酶的细菌有较强的抗菌活性，常作为第二、三线抗生素。但不易通过血脑屏障，且有引起惊厥的不良反应，故不推荐用于化脓性脑膜炎。②帕尼培南＋倍他米隆：为另一种新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱与亚胺培南＋西司他丁相同。③环丙沙星：作为第三代喹诺酮药物，对革兰阴性杆菌作用超过第三代头孢和氨基糖苷类抗生素，对MRS、支原体、厌氧菌均有抗菌活性，是作为同类药物的首选。当其他药物无效并有药敏依据时可用该药。④头孢吡肟：为第四代头孢菌素，抗菌谱广，对革兰阳性及革兰阴性菌均敏感，对β－内酰胺酶稳定，且不易发生耐药基因突变，但对耐甲氧西林葡萄球菌不敏感。
（二）清除感染灶
脐炎局部用3%过氧化氢、2%碘酒及75%乙醇消毒，每日2～3次；皮肤感染灶可涂抗菌软膏；口腔黏膜亦可用3%过氧化氢或0．1%～0．3%雷佛尔液洗口腔，每日2次。
（三）保持机体内、外环境的稳定
如注意保暖、供氧、纠正酸碱平衡失调，维持营养、电解质平衡及血循环稳定等。
（四）对症治疗
有抽痉时用镇静止痉药，有黄疸时给予照蓝光治疗，有脑水肿时及时给予降颅压处理。
（五）增加免疫功能及其他疗法
早产儿及严重感染者可用静注免疫球蛋白（IVIG）200～600mg／kg，每日1次，适用3～5d；严重感染者尚可行换血疗法。重症败血症患儿，若血中中性粒细胞数降低而骨髓储备白细胞又不能补充粒细胞的缺乏时，也可输入白蛋白。
八、预 防
新生儿败血症的预防要重视孕期保健、实行住院分娩、掌握科学育儿知识，做到防患于未然。预防新生儿败血症要注意围生期保健，积极防治孕妇感染以防胎儿在宫内感染；在分娩过程中应严格执行无菌操作对产房环境抢救设备复苏器械等要严格消毒；对早期破水产程太长宫内窒息的新生儿出生后应进行预防性治疗；做新生儿护理工作应特别注意保护好皮肤黏膜脐部免受感染或损伤并应严格执行消毒隔离制度。此外还要注意观察新生儿面色、吮奶精神状况及体温变化保持口腔、脐部、皮肤黏膜的清洁如有感染性病灶应及时处理。
（贺 娟 周晓光）
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