新生儿药物应用特点-《新生儿外科学》成果

新生儿机体发育不成熟，对药物的代谢有其特殊性，药动学和药物的毒性反应也与年长儿不同，且受胎龄、日龄和病理改变的影响，因此不能将成年人或年长儿的药动学资料用于新生儿。因此，安全、有效用药，除需严格掌握用药指征、合理用药外，必须熟悉新生儿药物动力学的特点。

一、新生儿药理学的应用原理

新生儿组织器官及生理功能尚未发育成熟，体内酶系统不十分健全，对药物的吸收、分布、代谢、排泄等体内过程及毒理学反应不同于成年人，也不同于其他年龄组儿童，故不能把成年人药动学的参数及其用药规律照搬用于新生儿。

1．药物的吸收　药物从给药部位进入血液循环的过程称之为吸收。吸收的速率取决于药物的理化性质（穿透生物膜的转运机制、离子化程度、分子量、脂溶性、与蛋白联结的亲和力）和给药的途径。

（1）口服给药：新生儿胃液接近中性，pH可达6～8，但在出生后24～48hpH下降至1～3，然后再度回到中性。早产儿出生后pH没有下降的过程，而且出生后1周内几乎没有胃酸分泌。出生后2周左右新生儿胃液pH仍接近中性，此后随着胃黏膜的发育，胃酸分泌逐渐增多，2岁以后才逐渐达到成年人水平，由于新生儿胃酸缺乏，不耐酸的口服青霉素类吸收完全。新生儿胃排空时间长达6～8h，因此，主要在胃部吸收的药物吸收完全。新生儿小肠液pH高，可影响药物的化学稳定性和非离子态转运，肠道菌群量少，菌种特点不同且变异性大，由于细菌代谢类型不同，也可影响一些药物的吸收。新生儿肠蠕动不规则，表现为分节运动，使药物吸收无规律，难以预测。口服苯巴比妥和苯妥英钠的吸收率低于成年人，而地西泮、地高辛的吸收率与成年人相似。

（2）肌内注射：肌内或皮下注射的药物吸收主要取决于局部的血流灌注。新生儿肌肉组织和皮下脂肪少，局部血流灌注不足，血液循环较差，当这些部位的灌注减少时，情况较为复杂，药物可滞留在肌肉中，吸收变得不规则，难以预料。有时药物蓄积于局部，当灌注突然改变时，进入循环的药量可骤增，导致血药浓度升高而往往引起中毒，这种情况对强心苷、氨基糖苷类抗生素、抗惊厥药尤为危险。

（3）静脉注射：静脉给药可直接进入血液循环，是可靠的给药途径，尤其适用于急症垂危的新生儿，用时多从头皮或四肢小静脉滴入。因脐静脉给药可引起肝坏死，一般不通过脐静脉给药，脐动脉给药也可导致肢体或骨坏死。新生儿静脉输液速度宜慢，尤其早产儿、极低出生体重儿静脉滴速应更慢，静脉给抗生素时应将药物加入5～10ml液体内，用微量输液泵按规定时间输入。

（4）鞘内给药：新生儿血脑屏障通透力强，静脉给药可使一些药物在脑脊液内达到一定浓度。除非一些药物难以通过血脑屏障，可考虑使用鞘内给药，但一定要慎重。

（5）皮肤给药：新生儿体表面积相对较大，皮肤角化层薄，皮肤黏膜娇嫩，易破损，局部用药经皮吸收比成年人迅速，尤其在皮肤黏膜有破损时，局部用药过多可致吸收中毒（如硼酸、类固醇激素等）。

（6）直肠给药：也可作为新生儿给药的一种途径，既简便又不易引起呕吐，但由于新生儿大便次数多，直肠黏膜受刺激易引起反射性排便，或因粪便的阻塞药物的吸收不规则，若采用此法一定要在小儿排便后进行直肠给药较安全、易行，用地西泮止痉、茶碱治疗呼吸暂停经直肠给药吸收好但不稳定，故应监测血药浓度观察用药效果。

2．药物的分布　分布是指药物从血液循环进入各种体液、器官和组织。药物的分布取决于患儿体液量的多少，细胞内液与细胞外液的比例、体液的pH、药物的极性、油水分配系数、载体的数量、生物膜的通透性、血浆蛋白含量以及药物与血浆蛋白的结合率等。

（1）水溶性药物：新生儿总体液量占体重的80%，细胞外液为总体液量的40%。因此水溶性药物在细胞外液被稀释，浓度降低。因此新生儿用青霉素类、头孢菌素及氨基糖苷类等药物的负荷量大于成年人。

（2）脂溶性药物：新生儿脂肪含量低，尤其是早产儿，只占体重的1%～3%，足月儿占12%～15%。因此脂溶性药物（如地西泮）不能充分与之结合，血中游离药物浓度升高。

（3）与血浆蛋白结合的药物：影响药物分布最重要的因素是血浆蛋白与药物结合的程度，仅未结合的药物才具有活性，新生儿血浆中总、白、球蛋白浓度较低，比值随孕周增加，胎儿白蛋白结合力低，结合药物的比值在乳儿后期达成年人水平。此外新生儿游离脂肪酸和胆红素的浓度均较高，血清pH较低等因素影响药物的联结，使血中游离的药物浓度增加而易于中毒，故使用时剂量应偏小。带有机阴离子的药物（如磺胺类、吲哚美辛、苯甲酸等）又能与白蛋白联结，使游离胆红素增加造成核黄疸。新生儿血脑屏障差，大量药物如麻醉药、吗啡等可进入脑组织和脑脊液中而引起中毒。

3．药物的代谢　大多数药物必须经过体内代谢转化为水溶性及离子化的代谢产物排出体外。肝是药物代谢最重要的器官，药物代谢过程包括氧化、还原、水解（Ⅰ期反应）和结合（Ⅱ期反应）。Ⅰ期反应主要在细胞色素P－450和NADPH细胞色素C还原酶的催化下进行，新生儿这两个酶低于成年人，刚出生的新生儿肝羟化、水解功能和脂酶的活性亦很差，早产儿更差。Ⅱ期反应由于新生儿葡萄糖醛酸基转移酶不足，药物与葡萄糖醛酸的结合显著减少，因此新生儿药物在肝的代谢率减慢，早产儿更慢，血中半衰期延长，新生儿药物通过增加对硫酸或甘氨酸的结合反应功能，以代偿药物葡萄糖醛酸化的不足，故新生儿对某些药物可产生与成年人不同的代谢产物，如茶碱转化成咖啡因只发生在早产儿，而成年人或儿童茶碱代谢为3－甲基黄嘌呤及尿酸衍化物排出体外。

新生儿生后2周内肝清除药物的能力仅为成年人的1／5～1／3，早产儿更慢，药物半衰期延长，病理情况下更低，药物易蓄积中毒。例如成年人口服氯霉素后90%在24h内排出，而新生儿仅50%在24h内排出，多次给药后导致血中氯霉素蓄积，浓度增加，引起心血管循环衰竭而死亡，即灰婴综合征。若给新生儿用抗生素，给药间隔时间应适当延长。

4．药物的排泄　排泄是药物在体内彻底消除的过程之一。药物排泄主要是通过肾，其次还有胆汁、肺、汗腺、乳腺、唾液腺等。新生儿肾清除药物的能力显著低于成年人。新生儿肾小球滤过率和肾小管分泌率只相当于成年人的1／8～1／5，早产儿更低。新生儿用药情况十分复杂，尤其是早产儿，既不同于足月儿，更不同于年长儿，必须要结合各自的生理特点用药，一般要求剂量要小，给药次数要少，疗程不宜过久，间隔时间要适当延长。

二、新生儿用药治疗的注意点

1．新生儿用药的剂量现常用的是按每千克体重计算，药物剂量（每日或次）＝药量／（kg·次）（或日）×体重，根据病情、出生体重、胎龄、日龄调整用药剂量。

2．为了确保安全合理用药，推荐适时监测血药浓度以防中毒。有报道新生儿药物毒性反应发生率为24%。新生儿发生中毒反应临床表现为活动力低下、无呼吸、腹胀、吐乳、低体温，常无特异性。特别是常用药如茶碱、地高辛、苯巴比妥、氨基糖苷类、万古霉素等。对半衰期较短的药物应测其峰值与谷值资料，以供用药参考。

3．特殊中毒反应：①氯霉素——灰婴综合征。②地西泮——松软综合征。③苯甲胺——喘息综合征。④四环素——骨骼生长迟缓。⑤阿司匹林、吲哚美辛、镇痛药、磺胺类等——核黄疸。⑥硼酸粉——腹泻，皮肤病变，死亡。⑦皮质类固醇——生长迟缓。⑧六氯酚——网状结构空泡样脑病。⑨水溶性维生素K——核黄疸溶血性贫血；故用药时应对每一例严格根据病情，合理用药非常重要。

4．其他特殊反应：①磺胺类、非那西汀、氯丙嗪可致高铁血红蛋白血症。②噻嗪类利尿药具有光敏感性，能抑制碳酸酐酶活性，使光疗患儿呼吸暂停，使胆红素与白蛋白分离，游离胆红素增加。③新生儿、早产儿对作用于中枢神经系统药物较敏感，如吗啡可抑制呼吸，早产儿对洋地黄的耐受性较低，使用时剂量应偏小。④雄激素可促使骨骼早期愈合。⑤外用药萘甲唑啉（鼻眼净）、乙醇、红汞均可吸收中毒。⑥有的药物为达到有效的血清浓度，应先用负荷量，再用维持量如苯巴比妥抗惊厥，茶碱治疗早产儿呼吸暂停等。(www.xing528.com)

三、药物与母乳

除少数药物外，绝大部分药物不会引起母乳喂养儿的不良反应，但哺乳期母亲药物治疗常常引起家长的焦虑和不必要的母乳中断。有几类药物已知可引起母乳喂养儿不良反应。

1．抗肿瘤药物，此类药物在哺乳期是禁忌的。

2．麦角碱类制剂，如溴隐亭和麦角胺在哺乳期是禁忌的，具有抑制催乳激素的分泌，从而减少乳汁的分泌。

3．碘和含碘制剂，在哺乳期不宜应用，碘可导致婴儿甲状腺肿和甲状腺功能低下。应用放射性碘治疗甲状腺功能亢进时，也应暂停母乳喂养，避免婴儿接触放射性物质。

4．哺乳期间母亲饮酒、吸烟和药物成瘾均对婴儿不利。饮酒可致乳汁分泌减少，对婴儿的神经系统发育也可产生远期的不良影响。母亲吸烟可引起婴儿较高的呼吸道发生率和暴露于致癌物质的环境。母亲药物成瘾后能否恰当的护理婴儿也是令人怀疑的。

5．哺乳期间金制剂最好避免使用。

6．哺乳期间口服避孕药可能引起乳汁分泌减少。

（冯晋兴　刘晓红）

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