内科病毒性肝炎用药手册

慢性丙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis C）是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）持续感染引起的肝慢性炎症坏死性疾病，病程持续在6个月以上。慢性丙型肝炎是一种主要经血液传播的传染性疾病，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

【诊断要点】

1．诊断依据　HCV感染超过6个月；或发病日期不明、虽无肝炎史，但肝组织病理学检查符合慢性肝炎；或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，作出诊断。

2．临床表现　大多临床症状轻微，常见的症状有轻微乏力、全身不适、肝区不适或疼痛等。可伴有一些肝外表现，包括关节炎、角膜结合膜干燥症、扁平苔藓、灶性淋巴性涎腺炎、原发性混合型冷球蛋白血症、系膜毛细血管性肾小球肾炎等。

3．实验室检查　①ALT水平可正常或升高。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者病情进展的监测指标。②抗－HCV检测：抗－HCV检测适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛，但抗－HCV阴转与否不能作为抗病毒疗效的考核指标。并且，一些血液透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出现抗－HCV假阳性，而对于这些患者，需要用HCV　RNA检测以确诊是否合并HCV感染。抗－HCV检测应采用获得批准的第3代或第4代酶免疫法（EIA）。③HCV　RNA定性检测：对抗－HCV阳性的HCV持续感染者，需要通过HCV　RNA定性试验确证。HCV　RNA定性检测的特异度在98%以上，只要一次病毒定性检测为阳性，即可确证HCV感染，但一次检测阴性并不能完全排除感染，应重复检查。④HCV RNA定量检测：HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性，但可作为抗病毒疗效评估的观察指标。在HCV　RNA检测中，应注意可能存在假阳性和假阴性结果。⑤HCV基因分型：国内外广泛应用Simmonds等1～6型分型法。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制订抗病毒治疗的个体化方案。

4．肝组织病理学检查　慢性丙型肝炎肝组织的炎症程度多为轻至中度，可见肝细胞变性、坏死。其特征性的组织学表现常为汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内淋巴细胞聚集。严重的亦可有桥接坏死、融合坏死，并进展至肝硬化。

5．影像学检查　可对肝、胆囊、脾进行B超、CT和MRI等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性丙型肝炎的病情进展及发现肝脏占位性病变。

【治疗原则】

1．支持及对症治疗　①适当休息至症状明显减轻、黄疸消退、肝功能明显好转后，可逐渐增加活动量；症状消失、肝功能正常1～3个月后可恢复工作。②给予清淡及易消化食物，适当补充维生素，一日蛋白质摄入1～1．5g／kg，热量不足者应静脉补充葡萄糖。③戒酒，避免使用损害肝的药物。

2．积极保肝治疗　选用具有抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用的药物，改善肝生化学指标。

3．抗病毒治疗　根据HCV　RNA基因分型，选择不同的抗病毒治疗的方案，对慢性丙肝患者应用干扰素或联合利巴韦林进行积极地抗病毒治疗，清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害，阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌，并提高患者的生活质量。

慢性丙肝抗病毒治疗的适应证：①ALT或AST持续或反复升高，或肝组织学有明显炎症坏死（G≥2）或中度以上纤维化（S≥2）者。②对ALT或AST持续正常者，如已有明显纤维化（S2、S3），无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化（S0、S1）者，可暂不治疗，但每隔3～6个月应检测肝功能。③对ALT正常或轻度升高的丙型肝炎患者，只要HCV　RNA阳性，也可进行抗病毒治疗。④对于慢性丙肝肝硬化代偿期患者，建议在严密观察下给予抗病毒治疗。

抗病毒治疗方案的选择：治疗前应进行HCV　RNA基因分型（1型和非1型）和血中HCV　RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。

（1）HCV　RNA基因为1型，和（或）HCV　RNA定量≥2×106拷贝／ml者，可选用下列方案之一：①聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗方案：聚乙二醇干扰素α－2a180μg，每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林一日1　000mg，至12周时检测HCV　RNA：如HCV　RNA下降幅度＜2个对数级，则考虑停药；如HCV　RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周；如HCV　RNA未转阴，但下降≥2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCV　RNA转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。②普通干扰素联合利巴韦林治疗方案：普通干扰素300万～500万U，隔日1次肌内或皮下注射，联合口服利巴韦林一日1　000mg，建议治疗48周。③不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通干扰素、复合IFN或PEG－IFNα，方法同上。

（2）HCV　RNA基因为非1型，和（或）HCV　RNA定量≤2×106拷贝／ml者，可选用下列方案之一：①聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗方案：聚乙二醇干扰素α－2a180μg，每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林一日800mg治疗24周。②普通干扰素联合利巴韦林治疗方案：普通干扰素300万U，每周3次肌内或皮下注射，联合口服利巴韦林一日800～1　000mg，治疗24～48周。③不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通干扰素或聚乙二醇干扰素。

（3）对于治疗后复发或无应答患者的治疗：对于初次单用干扰素治疗后复发的患者，采用聚乙二醇干扰素α－2a或普通干扰素联合利巴韦林再次治疗，可获得较高持续病毒学应答率；对于初次单用干扰素无应答的患者，采用普通干扰素或聚乙二醇干扰素α－2a联合利巴韦林再次治疗，其持续病毒学应答率较低。对于初次应用普通干扰素和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用聚乙二醇干扰素α－2a与利巴韦林联合疗法。

【药物选择及作用机制】(www.xing528.com)

1．干扰素制剂　干扰素具有广谱抗病毒及免疫调节功能。干扰素与细胞表面受体结合，诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，抑制病毒在细胞内繁殖，提高免疫功能包括增强巨噬细胞的吞噬功能，增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤性细胞的功能。因而对HCV复制有明显的抑制作用。临床常用的有普通重组干扰素α－2a及聚乙二醇干扰素α－2a。

2．利巴韦林　本品进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制药，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的复制与传播受抑。临床床上常与干扰素联合应用抗HCV。

3．肝病的辅助治疗药　可选用多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂、水飞蓟宾、还原型谷胱甘肽、齐墩果酸、联苯双酯、门冬氨酸钾镁、乙酰半胱氨酸、维生素C等进行抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等治疗。

（1）多烯磷脂酰胆碱：多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，进入肝细胞以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常、调节肝的能量平衡、促进肝组织再生，并能将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，稳定胆汁。

（2）甘草酸制剂：甘草酸二铵是中药甘草有效成分的第三代提取物，是一种药理活性较强的治疗慢性肝炎药。具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，对多种肝毒物所致的肝损伤均有防治作用，并呈剂量依赖性。其具体作用如下：①对复合致病因子引起的慢性肝损害，本品可提高存活率及改善肝功能。药理实验证明，本品能减轻因四氯化碳、硫代乙酰胺和D－氨基半乳酸引起的ALT及AST升高，改善肝脏受损组织。肝组织切片显示，本品可对抗半乳糖胺所致肝细胞线粒体及核仁的损害，并使肝糖原及核酸含量增加，减轻肝细胞坏死、加速肝细胞恢复。②由于本品在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，对肝类固醇代谢酶有很强的亲和性，故可阻碍可的松和醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应。③本品能明显抑制肝组织中花生四烯酸（AA）代谢产物、白细胞三烯酸（LTs）和前列腺素E2（PGE2），并呈剂量依赖性，对ALT无直接灭活作用。研究表明，本品可能通过抑制细胞膜磷脂释放AA或抑制磷脂酶A2（PLA2）活性，从而减少AA经环氧酶和脂氧酶的代谢产物LTs和PLA2。故本品可能通过控制炎症因子和免疫性因子而发挥抗肝损害作用。④本品还具有刺激单核－吞噬细胞系统功能、诱生γ干扰素、增强自然杀伤细胞（NK）活性、抗病毒和抑制钙离子内流的作用，但其抗病毒作用尚待进一步研究。

（3）水飞蓟宾：水飞蓟宾具有抗过氧化、稳定肝细胞膜的作用。临床应用可改善肝生化学指标。

（4）还原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘肽（GSH）是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基，能激活多种酶（如巯基酶等），参与和增强肝细胞的各项生理功能，促进肝细胞内重要酶类功能的恢复；并能通过巯基与体内的自由基结合，清除自由基，解除外源性有毒物质（药物）的毒性。

（5）双环醇：本品具有显著保肝作用和一定抗肝炎病毒效果，表现为对四氯化碳、D－氨基半乳糖胺、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤以及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型均有显著的降低血清转氨酶水平的作用，肝组织病理形态学损害有不同程度的减轻。此外，对大鼠慢性四氯化碳肝损伤模型，本品除了有降低血清转氨酶作用外，兼有改善血清白蛋白／球蛋白比值及肝脯氨酸含量的效果，即有减轻肝纤维化的作用，也具有抑制乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）、HBV－DNA及乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）分泌的效果。

（6）葡醛内酯：具有保护肝脏和解毒作用。药物进入体内后，在酶的催化下内酯环被打开，转化为葡萄糖醛酸而发挥作用。后者是体内重要解毒物质之一，能与肝内或肠内含有酚基、羟基和氨基的代谢产物、药物或毒物结合，变成无毒性葡萄糖醛酸的结合物，增加水溶性而易于排出体外，起到保肝、解毒的作用。还可降低淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原量增加，降低脂肪在肝的沉积。

（7）核糖核酸：从健康动物脾或胰腺中提取的具有生理活性的物质。能促进肝细胞合成蛋白质，改善氨基酸代谢，调节机体免疫功能，促使病变肝细胞恢复正常；能激活T淋巴细胞产生大量淋巴因子和杀伤细胞，以增强人体细胞的免疫功能。

【用药方法及注意事项】

（续　表）

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