慢性乙型病毒性肝炎的内科用药指南

慢性乙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis B）是指由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）持续感染引起的肝慢性炎症坏死性疾病，病程持续在6个月以上。HBV感染后主要通过机体对病毒的免疫应答而导致肝细胞损害。肝脏可出现不同程度的炎症，主要表现为肝细胞的变性坏死、再生及结缔组织增生，甚至有再生结节及假小叶的形成。慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，其病程迁延，肝损害严重，并可能进展至肝硬化，甚至发展为原发性肝癌，对人民健康造成严重危害。

【诊断要点】

1．病史　有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月。

2．临床表现　常见乏力、厌油、肝区不适、食欲缺乏、黄疸等；可有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，肝大质偏硬，脾大等体征。

3．实验室检查　肝功能异常的程度随慢性肝炎病情起伏而变化，活动期可见血清ALT、AST、胆红素升高，凝血酶原时间延长，血清碱性磷酸酶和γ－谷氨酰转移酶有不同程度的升高，血清白蛋白降低，甲胎蛋白升高，实验室检查指标综合评定有助于反映本病的严重程度。

4．诊断指标　有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBV　DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV的血清学检测将慢性乙型病毒性肝炎分为2型：①HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBV　DNA和HBeAg阳性，抗－HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。②HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBV　DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗－HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

5．影像学检查　可对肝、胆囊、脾进行B超、CT和MRI等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝的占位性病变。

【治疗原则】

1．活动期主要采取支持与对症治疗　适当休息至症状明显减轻、黄疸消退、肝功能明显好转后，可逐渐增加活动量，症状消失、肝功能正常后1～3个月后可恢复工作；给予清淡及易消化食物，适当补充维生素，一日蛋白质摄入1～1．5g／kg，热量不足者应静脉补充葡萄糖；戒酒，避免使用损害肝脏药物。

2．根据患者具体情况，采取免疫调节、保护肝细胞、改善肝功能等治疗

3．抗病毒治疗　根据病情及患者的意愿选用干扰素制剂及核苷类似物拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定等积极抗病毒治疗，最大限度的长期抑制或清除乙肝病毒，减少肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿肝硬化及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存期。

（1）抗病毒治疗适应证：①HBV　DNA≥105拷贝／ml（HBeAg阴性者为≥104拷贝／ml）；②ALT≥2×ULN（正常上限）；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素水平应＜2×ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝组织学显示Knodell　HAI≥4，或≥G2炎症坏死。具有①并有②或③的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV　DNA阳性，ALT异常，也应考虑抗病毒治疗；对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，只要有HBV－DNA复制，在患者知情同意的情况下，应及早开始抗病毒治疗，并不考虑ALT的高度。

（2）抗病毒治疗的疗程：①普通干扰素普通IFN：HBeAg阳性者，治疗6个月，如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物；HBeAg阴性者，至少治疗1年。②聚乙二醇干扰素Peg－IFN：HBeAg阳性者，疗程1年；HBeAg阴性者，也治疗1年。③口服抗病毒药物停药原则：HBeAg阳性患者，每间隔6个月，2次检测发现HBeAg血清转换，同时HBV－DNA检测不到，可考虑停药。HBeAg阴性患者，治疗时间持续多长不清，但若间隔6个月以上，3次检测HBV－DNA均检测不到，可考虑停药。失代偿性肝硬化患者，治疗起点是HBVDNA阳性，立即治疗，一般多采取终生治疗方案。优先推荐拉米夫定，恩替卡韦和替比夫定也可选用。

【药物选择及作用机制】

1．干扰素制剂　干扰素具有广谱抗病毒及免疫调节功能。干扰素与细胞表面受体结合，诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，抑制病毒在细胞内繁殖，提高免疫功能包括增强巨噬细胞的吞噬功能，增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性和天然杀伤性细胞的功能。因而对HBV复制有明显的抑制作用。临床常用的有普通重组干扰素α－2a（IFNα－2a）及聚乙二醇干扰素α－2a（Peg－IFNα－2a）。

2．抗病毒药　常用拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨、阿德福韦酯和恩替卡韦。

（1）拉米夫定和替比夫定可在肝细胞内磷酸化，转换成活性三磷酸盐，并以环腺苷磷酸形式通过乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止。同时，本品可使血清转移酶降至正常，并可显著改善肝的炎性病变，抑制肝纤维化的进展。

（2）恩曲他滨为化学合成类核苷胞嘧啶，是核苷类反转录酶抑制药，结构与拉米夫定相似，对人类免疫缺陷病毒Ⅰ型（HIV－1）和乙型肝炎病毒（HBV）有良好的抑制作用。

（3）阿德福韦酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药，口服后，在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV－DNA多聚酶（反转录酶）作用机制包括：① 竞争脱氧腺苷三磷酸底物；② 终止病毒DNA链延长。二磷酸阿德福韦对HBV－DNA多聚酶的抑制常数为0．1mmol／L；对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，其抑制常数分别为1．18mmol／L和0．97mmol／L，因此，治疗剂量对正常细胞没有毒性。

（4）恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，在体内经磷酸化后转化为具有活性的三磷酸盐形式，对乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制病毒多聚酶的三种活性，包括HBV－DNA多聚酶的启动、前基因组mRNA反转录负链的形成及HBV－DNA正链的合成，从而抑制HBV复制。(www.xing528.com)

3．免疫增强药　胸腺肽具有调节和增强人体细胞免疫功能的作用，能促使有丝分裂原激活后的外周血中的T淋巴细胞成熟，增加T细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后各种淋巴因子的分泌，增加T细胞上淋巴因子受体的水平。它同时通过对T4辅助细胞的激活作用来增强淋巴细胞反应。

4．肝病的辅助治疗药　可选用多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂、水飞蓟宾、还原型谷胱甘肽、齐墩果酸、联苯双酯、门冬氨酸钾镁、乙酰半胱氨酸、维生素C等进行抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等治疗。

（1）多烯磷脂酰胆碱：多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，进入肝细胞以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常、调节肝脏的能量平衡、促进肝组织再生，并能将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，稳定胆汁。

（2）甘草酸制剂：甘草酸二铵是中药甘草有效成分的第三代提取物，是一种药理活性较强的治疗慢性肝炎药。具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，对多种肝毒物所致的肝损伤均有防治作用，并呈剂量依赖性。其具体作用如下：①对复合致病因子引起的慢性肝损害，本品可提高存活率及改善肝功能。药理实验证明，本品能减轻因四氯化碳、硫代乙酰胺和D－氨基半乳酸引起的ALT及AST升高，改善肝脏受损组织。肝组织切片显示，本品可对抗半乳糖胺所致肝细胞线粒体及核仁的损害，并使肝糖原及核酸含量增加，减轻肝细胞坏死、加速肝细胞恢复。②由于本品在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，对肝脏类固醇代谢酶有很强的亲和性，故可阻碍可的松和醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应。③本品能明显抑制肝组织中花生四烯酸（AA）代谢产物、白细胞三烯酸（LTs）和前列腺素E2（PGE2），并呈剂量依赖性，对ALT无直接灭活作用。研究表明，本品可能通过抑制细胞膜磷脂释放AA或抑制磷脂酶A2（PLA2）活性，从而减少AA经环氧酶和脂氧酶的代谢产物LTs和PLA2。故本品可能通过控制炎症因子和免疫性因子而发挥抗肝损害作用。④本品还具有刺激单核－吞噬细胞系统功能、诱生γ干扰素、增强自然杀伤细胞（NK）活性、抗病毒和抑制钙离子内流的作用，但其抗病毒作用尚待进一步研究。

（3）水飞蓟宾：水飞蓟宾具有抗过氧化、稳定肝细胞膜的作用。临床应用可改善肝脏生化学指标。

（4）还原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘肽（GSH）是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（－SH），能激活多种酶［如巯基（－SH）酶等］，参与和增强肝细胞的各项生理功能，促进肝细胞内重要酶类功能的恢复；并能通过巯基与体内的自由基结合，清除自由基，解除外源性有毒物质（药物）的毒性。

（5）双环醇：本品具有显著保肝作用和一定抗肝炎病毒效果，表现为对四氯化碳、D－氨基半乳糖胺、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤以及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型均有显著的降低血清转氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻。此外，对大鼠慢性四氯化碳肝损伤模型，本品除了有降低血清转氨酶作用外，兼有改善血清白蛋白／球蛋白比值及肝脏脯氨酸含量的效果，即有减轻肝纤维化的作用，也具有抑制乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）、HBVDNA及乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）分泌的效果。

（6）葡醛内酯：具有保护肝脏和解毒作用。药物进入体内后，在酶的催化下内酯环被打开，转化为葡萄糖醛酸而发挥作用。后者是体内重要解毒物质之一，能与肝内或肠内含有酚基、羟基和氨基的代谢产物、药物或毒物结合，变成无毒性葡萄糖醛酸的结合物，增加水溶性而易于排出体外，起到保肝解毒的作用。还可降低淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原量增加，降低脂肪在肝的沉积。

（7）核糖核酸：从健康动物脾或胰腺中提取的具有生理活性的物质。能促进肝细胞合成蛋白质，改善氨基酸代谢，调节机体免疫功能，促使病变肝细胞恢复正常；能激活T淋巴细胞产生大量淋巴因子和杀伤细胞，以增强人体细胞的免疫功能。

5．其他药物　预防应用乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白。

【用药方法及注意事项】

（续　表）

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