内科疾病用药手册：急性药物性肝损伤分析

急性药物性肝损伤（acute liver injury resulted from drug）是指由药物本身或其代谢产物而引起的肝损害，病程在3个月以内。根据用药后发生血清生化检测异常情况，将肝损伤定义为血清丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（CB）升高至正常值上限2倍以上；或血清天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL）同时升高，且其中至少有一项升高至正常值上限2倍以上。依用药后血清酶学升高的特点，急性药物性肝损伤分为：肝细胞性损伤型、胆汁淤积性肝损伤型及混合性肝损伤。

【诊断要点】

1．有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药后出现肝损伤的潜伏期在5～90日，有特异质反应者潜伏期可小于5日，慢代谢药物（如胺碘酮）导致肝损伤的潜伏期可大于90日。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15日，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30日。

2．有停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程：肝细胞损伤型的血清ALT水平在8日内下降＞50%（高度提示），或30日内下降≥50%（提示）；胆汁淤积型的血清ALP或TBIL在180日内下降≥50%。

3．再次用药后，迅速激发肝损伤，肝酶活性水平至少升高至正常范围上限的2倍以上。

【治疗原则】

1．停用和防止再使用引起肝损伤的药物是治疗的关键，而且也应尽可能避免使用生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物（如抗结核药、同一类型抗生素或抗肿瘤药）。

2．误服、误食大量药物／毒物的患者，宜洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清除胃内残留的药物／毒物，可用血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除。

3．加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能，促进肝细胞再生。

4．应用特殊解毒剂和（或）保肝治疗药物（如还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸等）。目前认为，早期应用乙酰半胱氨酸可有效治疗对乙酰氨基酚（扑热息痛）中毒性肝损伤。对于明显淤胆或瘙痒的患者可应用熊去氧胆酸。

5．重症患者出现肝衰竭或重度胆汁淤积时，除积极纠正肝衰竭外，还可以采用血液透析、血液滤过、血液／血浆灌流以及血浆置换等人工肝脏支持治疗方法。此外还可以采用分子吸附再循环系统、生物型及混合型人工肝脏治疗，必要时可考虑肝移植。

【药物选择及作用机制】

1．特殊解毒剂　对乙酰氨基酚中毒性肝损伤，可应用其拮抗剂乙酰半胱氨酸治疗。乙酰半胱氨酸是还原型谷胱甘肽（GSH）的前体，不仅能降低对乙酰氨基酚的血药水平，而且能清除体内氧自由基，维持或恢复谷胱甘肽水平，也可能通过改善血流动力学和氧输送能力，扩张微循环发挥肝脏保护作用。应用越早越好，以减少肝损伤。(www.xing528.com)

2．保肝治疗药物

（1）还原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘肽是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基（－SH），能激活多种酶（如－SH酶等），参与和增强肝细胞的各项生理功能，促进肝细胞内重要酶类功能的恢复；并能通过巯基与体内的自由基结合，清除自由基，解除外源性有毒物质（药物）的毒性。

（2）腺苷蛋氨酸：腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。它作为甲基供体（转甲基作用）和生理性巯基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成，有助于防止肝内胆汁淤积。

（3）多烯磷脂酰胆碱：多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致，进入肝细胞以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常、调节肝脏的能量平衡、促进肝组织再生，并能将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式，稳定胆汁。

（4）熊去氧胆酸：熊去氧胆酸可增加胆汁酸的分泌，同时导致胆汁酸成分的变化，使其在胆汁中的含量增加。因而，产生促进肝细胞的分泌及利胆的作用。

（5）甘草酸制剂：甘草酸二铵是中药甘草有效成分的第三代提取物，是一种药理活性较强的治疗慢性肝炎药。具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，对多种肝毒物所致的肝损伤均有防治作用，并呈剂量依赖性。其具体作用如下：① 对复合致病因子引起的慢性肝损害，本品可提高存活率及改善肝功能。药理实验证明，本品能减轻因四氯化碳、硫代乙酰胺和D－氨基半乳酸引起的ALT及AST升高，改善肝脏受损组织。肝组织切片显示，本品可对抗半乳糖胺所致肝细胞线粒体及核仁的损害，并使肝糖原及核酸含量增加，减轻肝细胞坏死、加速肝细胞恢复。② 由于本品在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，对肝脏类固醇代谢酶有很强的亲和性，故可阻碍可的松和醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应。③ 本品能明显抑制肝组织中花生四烯酸代谢产物、白细胞三烯酸和前列腺素E2，并呈剂量依赖性，对ALT无直接灭活作用。研究表明，本品可能通过抑制细胞膜磷脂释放花生四烯酸或抑制磷脂酶A2活性，从而减少花生四烯酸经环氧酶和脂氧酶的代谢产物白细胞三烯酸和抑制磷脂酶A2。故本品可能通过控制炎症因子和免疫性因子而发挥抗肝损害作用。④ 本品还具有刺激单核－吞噬细胞系统功能、诱生γ干扰素、增强自然杀伤细胞活性、抗病毒和抑制钙离子内流的作用，但其抗病毒作用尚待进一步研究。

（6）硫普罗宁：是一种含巯基的药物，具有保护肝脏组织及细胞的作用：①修复多种类型的肝损害。本品通过提供巯基，并活化超氧化物歧化酶，从而增强肝脏对抗各种损害的能力。实验证明，本品能够防止四氯化碳、乙硫氨酸及对乙酰氨基酚等造成的肝损害，并可预防由于四氯化碳而导致的肝坏死。同时，本品可加快乙醇和乙醛的降解、排泄，防止三酰甘油的堆积，抑制成纤维细胞增生，对酒精性肝损伤有较好的修复作用。②保护肝线粒体结构，改善肝功能。本品可使肝细胞线粒体中ATP酶的活性降低，ATP含量升高，从而改善肝细胞功能，对抗多种肝损伤。③促进肝细胞再生。本品在体内通过酰胺酶水解，生成的甘氨酸系脂肪族氨基酸，带有一碳单位，主要参与嘌呤类核苷酸的合成，故具有促进肝细胞再生的作用。实验亦证明本品可促进肝细胞再生，表现为乳酸脱氢酶活性、苹果酸酶活性、DNA含量及肝总蛋白含量均升高。④清除自由基。本品含有巯基，能与自由基可逆性结合成二硫化物，是一种自由基清除剂。

（7）双环醇：本品具有显著保肝作用和一定抗肝炎病毒效果，表现为对四氯化碳、D－氨基半乳糖胺、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤以及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型均有显著的降低血清转氨酶水平的作用，肝组织病理形态学损害有不同程度的减轻。此外，对大鼠慢性四氯化碳肝损伤模型，本品除了有降低血清转氨酶作用外，兼有改善血清白蛋白／球蛋白比值及肝脏脯氨酸含量的效果，即有减轻肝纤维化的作用，也具有抑制乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）、HBVDNA及乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）分泌的效果。

3．其他药物　维生素C。

【用药方法及注意事项】

（续　表）

（续　表）