新生儿缺氧缺血性脑病治疗备忘录

【疾病简述】

新生儿缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischmic encephalopathy，HIE）是围生期新生儿因缺氧引起的脑部疾病。围生期缺氧包括宫内窘迫、产时窒息以及产后窒息。严重者引起新生儿早期死亡或造成不可逆的脑损害，产生永久性神经功能缺陷。我国新生儿学组对HIE诊断标准先后进行了3次修订：1989年（济南），1996年（杭州）和2003年（《中华儿科杂志》,2005,45:584）。治疗上经“三支持，三对症”（三支持即维持血气、血循环、血糖在正常水平；三对症即减轻脑水肿、控制惊厥、减轻脑干症状）处理后，先后两次全国多中心研究表明总的预后不良率已降到5.15%（重度20.8%，中度2.22%）。

【用药原则】

1．预防　主要在于预防围生期窒息的发生，要不断提高产科技术，及时处理宫内窘迫，尽快结束分娩。出生后窒息的婴儿要及时复苏，以减少HIE的发生。

2．一般治疗　保持安静、吸氧、保暖、保持呼吸道通畅；纠正酸中毒；有凝血功能障碍者，可给予维生素K1 5mg/d，或输鲜血或血浆；及时纠正低血糖、低血钙等。

3．维持热量和适当限制给液量　一般出生3d之内液体量应限制在60～80ml/(kg·d)，输注速度4ml/(kg·h)。葡萄糖摄入量10～20g/(kg·d)，使血糖维持在4.2～5.6mmol/L，必要时给予静脉高营养。应慎用碳酸氢钠以免加重脑水肿。

4．抗惊厥治疗　新生儿惊厥的治疗首先是注意HIE时可能存在的代谢紊乱如低糖血症、低钙血症、低镁血症、低钠血症等的立即处理。一旦确定惊厥不是由代谢紊乱引起，需用抗惊厥药。原则上选择一种药，剂量要足，或两种药交替使用。用药期间经常监测血药浓度，用药后密切观察，以惊厥停止、安静入睡、呼吸平稳、心律平稳、掌指弯曲有一定张力为度。

5．脑水肿的治疗

6．恢复脑血管灌流量　当收缩压＜6.67kPa（50mmHg）时可给予静脉滴注多巴胺3～5μg/(kg·min)和多巴酚丁胺2.5～10μg/(kg·min)，开始时用小剂量，渐增大至高量。

7．改进脑细胞代谢

【药物选择】

1．抗惊厥治疗　使用抗惊厥药，原则上选择一种药，剂量要足，或两种药交替使用。

（1）苯巴比妥：具有镇静、催眠和抗惊厥作用，是抗HIE惊厥的首选药物。负荷剂量为20mg/kg体重，静脉缓注10～15min，对难治性惊厥，负荷剂量增加5mg/(kg·d)；维持剂量为3～5mg/(kg·d)，在使用负荷剂量12～24h后静脉缓注或肌内注射维持剂量。

（2）地西泮：具有安定、镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢肌肉松弛作用，为抗HIE惊厥的二线药物，肌内注射或静脉注射，每次0.3～0.5mg/kg体重，6～8h重复给药1次。

2．脑水肿的治疗

（1）甘露醇（规格：20%）：为高渗性利尿药，可提高血浆胶体渗透压而使组织脱水，降低颅压；从肾小球滤过后，在近端小管中造成高渗透压而发挥利尿作用。静脉缓推或快速静脉滴注，0.25～0.5g/kg体重，8～12h 1次，也可1/6h，颅内压的高低及意识状态可作为是否需要重复给药的指标。

（2）肾上腺皮质激素：早期应用有持续缓解脑水肿的作用，可减少甘露醇的重复使用。常用地塞米松，每次0.5～lmg/kg体重，6～12h 1次，多在48h内应用，48h后根据病情决定停用或减量。

（3）控制液量：因脑水肿致颅内高压时，控制液体输入量，60～80ml/(kg·d)，并根据电解质、血浆渗透压及尿量、体重变化进行调整。

（4）呋塞米：主要抑制肾小管髓袢升支对Cl－和Na+的重吸收，为非高渗性降颅压药，是治疗HIE脑水肿的首选药物。静脉滴注，每次1mg/kg体重，最大量可增至2mg/kg体重；早产儿1/24h，足月儿1/12h。

3．改进脑细胞代谢

（1）纳洛酮：为吗啡受体抑制药，可竞争性抑制重度HIE出现脑干症状时内生吗啡样物β-内啡肽的作用，阻断恶性循环，从而解除呼吸抑制。用于治疗HIE，首次剂量为0.1mg/kg体重，静脉推注；维持剂量为0.1mg/kg体重，静脉滴注，1/5h，连用2～3d或至症状消失。

（2）胞磷胆碱：为核苷衍生物，促进卵磷脂的合成，对改善脑组织代谢、促进大脑功能恢复和苏醒有一定作用。为HIE神经恢复的辅助药。按100～125mg/d计算所需胞磷胆碱量，然后加入到50ml 5%葡萄糖中静脉滴注，一般出生24h后用，疗程为10d。可与其他脑代谢激活药配伍使用。

（3）脑活素：为无蛋白质的特异性氨基酸混合物的水溶液，为神经系统氨基酸类药。其中50%～80%自由氨基酸可通过血-脑屏障进入神经细胞，分子量＜10000的小分子肽也可透过血-脑屏障并影响其呼吸链，具有抗缺氧的保护功能，能激活腺苷酸环化酶，催化激素系统。用于治疗HIE的神经功能紊乱，5ml加入到50ml 10%葡萄糖中静脉滴注，10d为1个疗程。

（4）丹参：具有扩张冠脉、增加血流量、耐缺氧、增强心肌收缩力、减慢心率、改善心脏功能、抑制凝血、促进组织修复、降低血脂、抑菌等作用。复方丹参注射液含降香和丹参各1g/ml，为HIE神经恢复的辅助药。首次剂量按2ml/kg体重计算药量，加入到10%葡萄糖中10倍稀释，持续静脉滴注10h。维持剂量为每次0.5ml/kg体重，6～8h 1次，5～7d为1个疗程；或按2ml/kg体重计算药量，加入到50ml 5%葡萄糖中静脉滴注，1/d，10d为1个疗程。

（5）丹参酮ⅡA磺酸钠（规格：每支10mg）：10mg加入到20ml 10%葡萄糖中，静脉滴注，1/d，10d为1个疗程。

（6）神经节苷脂（GM）：是细胞膜上含有的涎酸糖脂，是存在于哺乳动物神经组织中的一种重要的糖脂，对神经元的分化、生长、轴浆转运和再生起重要作用。对HIE具有脑损伤修护作用，用于治疗因缺氧、缺血造成的脑水肿、神经元坏死、细胞凋亡等过程。肌内注射，20mg/d，1/d，10d为1个疗程。

【用药提示】(www.xing528.com)

1．苯巴比妥（鲁米那、苯巴比妥钠、鲁米那钠，Phenobarbital） 参见第6章“癫”。

2．地西泮（安定、苯甲二氮，Diazepam、Valium） 参见第1章“新生儿惊厥”。

3．呋塞米（呋喃苯胺酸、腹安酸、利尿磺胺、利尿灵、速尿、速尿灵，Furosemide、Frusemide、Lasix、 Furantral、Seguril、Urex） 参见第9章“急性肾小球肾炎”。

4．甘露醇（甘露糖醇、己六醇、木蜜醇，Mannitol、D-Mannitol、Manna Sugar、Cordycepic Acid）

（1）不良反应：水和电解质紊乱最为常见，尤其在大剂量或长期应用时；战栗、发热、口渴、头晕、视物模糊；排尿困难；血栓性静脉炎；外渗可致组织水肿、皮肤坏死；过敏引起皮疹、荨麻疹、呼吸困难、过敏性休克；大剂量快速静脉滴注时可致渗透性肾病（或称甘露醇肾病）。

（2）药物相互作用：可增加洋地黄毒性作用，与低钾血症有关；增加利尿药及碳酸酐酶抑制药的利尿和降眼压作用，与这些药物合并使用时应调整剂量。

（3）禁用、慎用：已确诊为急性肾小管坏死的无尿患者（包括对试用甘露醇无反应者、严重失水者），颅内活动性出血者（但颅内手术时除外）和急性肺水肿或严重肺淤血者禁用；明显心肺功能损害、高钾血症或低钠血症、低血容量、严重肾衰竭、对甘露醇不能耐受者慎用。

（4）其他：除作肠道准备用外，均经静脉内给药；甘露醇遇冷容易结晶，用前应仔细检查，如有结晶，可置热水中或用力振荡待结晶完全溶解后再使用；用于治疗水杨酸或巴比妥类药中毒时，应合用碳酸氢钠以碱化尿液；给予甘露醇后不出现利尿反应时应警惕发生高渗血症；随访检查血压、肾功能、血电解质浓度（尤其是Na+和K+）、尿量、血液渗透压。

5．地塞米松（德沙美松、氟甲强的松龙、氟甲去氢氢化可的松、氟美松、甲氟烯索，Dexamethasone） 参见第3章“急性感染性喉炎”。

6．纳洛酮（盐酸纳洛酮、烯丙羟吗啡酮、苏诺、盐酸丙烯吗啡、N-烯丙去甲羟吗啡酮、丙烯吗啡酮、那诺非，Naloxone、Narcan、N-ally-noroxymorphone） 参见本章“新生儿窒息与复苏”。

7．胞磷胆碱（胞二磷胆碱、胞嘧啶核甘、二磷酸胞嘧啶胆碱、二磷酸胆碱、尼古林、尼可林、尼可灵，Citicoline、CDPC、Nicholin、Audes）

（1）不良反应：偶见恶心、干呕、食欲缺乏；最严重的不良反应是可诱发癫发作。

（2）药物相互作用：与脑多肽合用，对改善脑功能有协同作用。不宜与左旋多巴合用，否则引起肌僵直恶化。

（3）禁用、慎用：对本药过敏者禁用；有癫及其病史者、低血压、心、肾功能不全者慎用。

8．脑活素（脑蛋白水解物、丽珠赛乐、活血素，Cerebrolysin、Lizhucereb）

（1）不良反应：偶见变态反应如发热或寒战；注射过快可引起皮肤充血。

（2）药物相互作用：可与右旋糖酐-70、心血管药物合用。

（3）禁用、慎用：严重肾功能不全者及孕妇禁用；癫、过敏体质慎用。

9．丹参

（1）不良反应：个别有皮疹，停药后消失。

（2）药物相互作用：不能与其他药物配伍。

（3）禁用、慎用：尚不明确。

10．神经节苷脂（单涎酸四己糖、施捷因、申捷、脑苷肌肽注射液、凯洛欣，GM1）

（1）不良反应：少见皮疹样反应，应建议停用。

（2）药物相互作用：迄今未发现本药与其他药物之间发生的相互作用。

（3）禁用、慎用：对本药过敏，遗传性糖脂代谢异常（神经节苷脂贮积症如GM2神经节苷脂贮积症变异型B、视网膜变性病）禁用。