儿童原发性免疫缺陷病治疗手册

免疫缺陷病（immunodeficiency，ID）是指因免疫活性细胞（如淋巴细胞、吞噬细胞）和免疫活性分子（可溶性因子如白细胞介素、补体蛋白质和细胞膜表面分子）发生缺陷引起的免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。先天性因素（基因突变或缺失）所致者称为原发性免疫缺陷病（primary　immunodeficiency，PID）。生后环境因素或其他原发疾病所致的免疫缺陷，称为继发性免疫缺陷病（secondary　immunodeficiency，SID）或免疫功能低下。

【诊断要点】

1．既往史和家族史　①脐带延迟脱落是黏附分子缺陷的重要线索；②严重的麻疹或水痘病程提示细胞免疫缺陷；③可能有移植物抗宿主反应和预防注射引起严重反应史；④家族中有可疑PID病儿，则应进行家谱调查。家族中常有哮喘、湿疹、自身免疫性疾病和肿瘤病人。

2．症状　原发性免疫缺陷病的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同表现为反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。

（1）反复和慢性感染：①感染部位。以呼吸道最常见，如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、结膜炎、支气管炎或肺炎。还有胃肠道、皮肤甚至全身性感染。②感染病原体。抗体缺陷时易发生化脓性感染；T细胞缺陷时则易发生病毒、结核杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染。此外，也易发生真菌和原虫感染；补体成分缺陷易发生奈瑟菌属感染；中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌，常呈机会感染。③感染过程。常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳，尤其是抑菌药疗效更差，必须使用杀菌药。

（2）自身免疫性疾病和淋巴瘤：①随年龄增长易发生肿瘤，尤其是淋巴系统肿瘤；②伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、胰岛素依赖型糖尿病、免疫性甲状腺炎和关节炎等。

3．体征　①B细胞缺陷者的周围淋巴组织如扁桃体和淋巴结变小或缺如，X－连锁淋巴组织增生症则出现全身淋巴结肿大；②反复感染可致肝、脾大；③皮肤疖肿、口腔炎、牙周炎和鹅口疮等感染证据可能存在；④感染严重或反复发作，可出现营养不良、贫血、体重或发育滞后现象。

4．实验室检查　包括初筛试验、进一步检查（见下表）和基因诊断。

（续　表）

ADA：腺苷脱氨酶，PNP：嘌呤核苷磷酸酶，G－6－PD：葡萄糖6磷酸脱氢酶，MPO：髓过氧化酶，NADPH：烟酰胺腺苷2核苷磷酸，NBT：四唑氮蓝

5．伴有其他特征的免疫缺陷病

（1）湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征：①婴幼儿期发病。表现湿疹、反复感染、血小板减少性紫癜。自身免疫性血管炎和淋巴瘤发生率高。②实验室检查。血小板体积小。T细胞数量显著减少。血清IgM下降，IgG浓度仅轻度降低或正常，而IgA及IgE可能升高。淋巴细胞CD　43表达减少或消失。扫描电镜示淋巴细胞表面呈“光秃样”。③WASP基因序列分析可明确诊断。

（2）共济失调毛细血管扩张综合征：①临床表现。以进行性小脑性共济失调和毛细血管扩张为特点，后者以耳垂和球结膜尤为突出。还可表现为反复感染、缺乏第二性征、生长停滞、抗胰岛素性糖尿病等。对放射线敏感，易患恶性肿瘤。②实验室检查。血清甲胎蛋白增高。外周血淋巴细胞和粒细胞减少，红细胞增多。血清IgG2、IgG4、IgA、IgE缺乏，抗体反应明显缺乏。T细胞数量和功能均下降。③定位于染色体11q22－23的ATM基因突变为其病因。

（3）胸腺发育不全又称DiGeorge综合征（DGS）：①临床表现。心脏畸形、面部异常、胸腺发育不良、腭裂及低钙血症。部分缺失者仅表现部分症状，称为不全性胸腺发育不全。②实验室检查。不完全DGS出生时淋巴细胞数量低，1岁时基本达到正常范围。可有高IgG血症、高抗体反应和自身抗体；完全性DGS可残留胸腺组织，但T细胞增殖反应缺陷。IgA缺乏和特异性抗体低下。③影像检查。胸部X线提示无胸腺影，可见心脏和大血管异常。④产前诊断。羊水细胞或绒毛膜细胞染色体分析发现22q11微缺失可做出产前诊断。

【治疗原则】

1．一般处理

（1）预防和治疗感染：①若有感染应及时治疗，如果抗菌药物治疗无效，应考虑真菌、分枝杆菌、病毒和原虫感染的可能。有时需长期抗菌药物预防性给药。②接触水痘病人后，应注射水痘－带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）或用阿昔洛韦预防。③当CD4＋T细胞计数1岁内婴儿＜0．015×109／L，1～2岁＜0．007　5×109／L，2～5岁＜0．005×109／L，年长儿＜0．002×109／L，或任何年龄组CD4＋T细胞＜25%总淋巴细胞时应进行卡氏肺孢子虫肺炎的预防。(www.xing528.com)

（2）预防接种：若患儿尚有一定抗体合成能力，可接种死疫苗，如百白破三联疫苗。禁用活疫苗如天花、脊髓灰质炎、麻疹、流行性腮腺炎、风疹和结核等，以防发生疫苗诱导的感染。

（3）T细胞缺陷患儿不宜输血或新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应。若必须输血或新鲜血制品时，应先将血液进行放射照射，剂量为200～300Gy。供血者应做巨细胞病毒（CMV）筛查。

（4）患儿最好不做扁桃体和淋巴结切除术，脾切除术视为禁忌。

2．替代治疗

（1）静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）：指征仅限于低IgG血症，治疗剂量应个体化，以能控制感染，使患儿症状缓解，获得正常生长发育为尺度。

（2）血浆及高效价免疫球蛋白：高效价免疫血清球蛋白（SIG）含有高效价特异性抗体，包括水痘－带状疱疹、狂犬病、破伤风和乙肝SIG，用于预防高危患儿。

（3）其他替代治疗：①血浆。大剂量静脉滴注时可有唇部针刺感和麻木感，一般并不严重，不必停用。②白细胞输注。仅用于中性粒细胞缺陷病人伴严重感染时，而不作持续常规替代治疗；③细胞因子治疗。胸腺素类、干扰素－γ、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素－2（IL－2），可用于部分疾病。

3．免疫重建　①干细胞移植：包括骨髓移植和脐血干细胞移植。②基因治疗：仍处于临床验证阶段。

【药物选择及作用机制】

1．免疫增强药　本类药物能增强机体的非特异和特异性免疫功能，使低下的免疫功能恢复正常。①人免疫球蛋白含有广谱抗病毒、细菌或其他病原体的IgG抗体，具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。经静脉输注后，能迅速提高血液中的IgG水平，增强机体的抗感染能力和免疫调节功能。②干扰素－γ具有较强的免疫调节功能，能增强抗原递呈细胞功能，加快免疫复合物的清除和提高吞噬异物功能，对淋巴细胞具有双向调节功能，提高抗体依赖的细胞毒反应，增强某些免疫活性细胞功能。

2．抗病毒药物　阿昔洛韦在体内转化为三磷酸化合物，干扰病毒DNA聚合酶的作用，抑制病毒DNA的复制。对水痘病毒效果好。

3．升白细胞药物　非格司亭为利用基因重组技术生产的人粒细胞集落刺激因子（rhG－CSF）。rhG－CSF是调节骨髓中粒系造血的主要细胞因子之一，选择性作用于粒系造血祖细胞，促进其增殖、分化，并可增加粒系终末分化细胞的功能。

4．磺胺类抗菌药物　复方磺胺甲唑是磺胺甲唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）的复方制剂，SMZ作用于二氢叶酸合成酶，干扰合成叶酸的第一步，TMP作用于叶酸合成代谢的第二步，选择性抑制二氢叶酸还原酶的作用，二者合用可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断。抗菌谱广，是卡氏肺孢子虫肺炎的治疗首选药以及预防用药。

【用药方法及注意事项】

（续　表）

（续　表）